Giriş
Fəsil 1. Əczaçılıq Təhlilinin Əsas Prinsipləri
1.1 Əczaçılıq analizi meyarları
1.2 Əczaçılıq Təhlili Səhvləri
1.3 Dərman maddələrinin eyniliyinin yoxlanılmasının ümumi prinsipləri
1.4 Dərman maddələrinin keyfiyyətsizliyinin mənbələri və səbəbləri
1.5 Təmizlik sınaqlarına dair ümumi tələblər
1.6 Əczaçılıq analizinin üsulları və onların təsnifatı
Fəsil 2. Təhlilin Fiziki Metodları
2.1 Dərman maddələrinin fiziki xassələrinin yoxlanılması və ya fiziki sabitlərinin ölçülməsi
2.2 Mühitin pH-nın təyin edilməsi
2.3 Məhlulların şəffaflığının və bulanıqlığının təyini
2.4 Kimyəvi sabitlərin qiymətləndirilməsi
Fəsil 3. Kimyəvi analiz üsulları
3.1 Kimyəvi analiz üsullarının xüsusiyyətləri
3.2 Qravimetrik (çəki) metodu
3.3 Titrimetrik (həcmli) üsullar
3.4 Qazometrik analiz
3.5 Kəmiyyət elementar təhlili
Fəsil 4. Fiziki və kimyəvi analiz üsulları
4.1 Fiziki-kimyəvi analiz üsullarının xüsusiyyətləri
4.2 Optik üsullar
4.3 Absorbsiya üsulları
4.4 Radiasiya emissiyasına əsaslanan üsullar
4.5 Maqnit sahəsinin istifadəsinə əsaslanan üsullar
4.6 Elektrokimyəvi üsullar
4.7 Ayırma üsulları
4.8 Termik analiz üsulları
Fəsil 5
5.1 Dərman vasitələrinin bioloji keyfiyyətinə nəzarət
5.2 Dərman vasitələrinə mikrobioloji nəzarət
İstifadə olunmuş ədəbiyyatın siyahısı
Giriş
Əczaçılıq analizi istehsalın bütün mərhələlərində bioloji aktiv maddələrin kimyəvi xarakteristikası və ölçülməsi haqqında elmdir: xammalın yoxlanılmasından tutmuş alınmış dərman maddəsinin keyfiyyətinin qiymətləndirilməsinə, onun dayanıqlığının öyrənilməsinə, yararlılıq müddətlərinin müəyyən edilməsinə və hazır dozaj formasının standartlaşdırılması. Əczaçılıq analizinin digər analiz növlərindən fərqləndirən özünəməxsus xüsusiyyətləri vardır. Bu xüsusiyyətlər ondan ibarətdir ki, müxtəlif kimyəvi təbiətli maddələr analizə məruz qalır: qeyri-üzvi, üzvi element, radioaktiv, üzvi birləşmələr sadə alifatikdən mürəkkəb təbii bioloji aktiv maddələrə qədər. Analitlərin konsentrasiya diapazonu olduqca genişdir. Əczaçılıq analizinin obyektləri təkcə fərdi dərman maddələri deyil, həm də müxtəlif sayda komponentləri olan qarışıqlardır. Hər il dərmanların sayı artır. Bu, yeni təhlil üsullarının işlənib hazırlanmasını zəruri edir.
Dərman vasitələrinin keyfiyyətinə olan tələblərin davamlı artması ilə əlaqədar olaraq əczaçılıq təhlili üsullarının sistemli şəkildə təkmilləşdirilməsinə ehtiyac var və həm dərman maddələrinin saflıq dərəcəsinə, həm də kəmiyyət tərkibinə tələblər artır. Buna görə də dərmanların keyfiyyətini qiymətləndirmək üçün təkcə kimyəvi deyil, həm də daha həssas fiziki-kimyəvi üsullardan geniş istifadə etmək lazımdır.
Əczaçılıq analizinə tələblər yüksəkdir. O, kifayət qədər spesifik və həssas olmalı, GF XI, VFS, FS və digər elmi-texniki sənədlərdə nəzərdə tutulmuş standartlara münasibətdə dəqiq olmalı, minimum miqdarda sınaqdan keçirilmiş dərman preparatları və reagentlərdən istifadə etməklə qısa müddət ərzində həyata keçirilməlidir.
Əczaçılıq təhlili vəzifələrindən asılı olaraq dərmanların keyfiyyətinə nəzarətin müxtəlif formalarını əhatə edir: farmakopeya təhlili, dərman vasitələrinin istehsalına mərhələli nəzarət, fərdi dozaj formalarının təhlili, aptekdə ekspress təhlil və biofarmasevtik analiz.
Farmakopeya analizi əczaçılıq analizinin tərkib hissəsidir. Dövlət Farmakopeyasında və ya digər normativ-texniki sənədlərdə (VFS, FS) müəyyən edilmiş dərman vasitələrinin və dozaj formalarının öyrənilməsi üçün metodlar toplusudur. Farmakopeya təhlili zamanı əldə edilmiş nəticələr əsasında dərman vasitəsinin Qlobal Fondun və ya digər normativ-texniki sənədlərin tələblərinə uyğunluğu barədə nəticə verilir. Bu tələblərdən kənara çıxdıqda, preparatın istifadəsinə icazə verilmir.
Dərman məhsulunun keyfiyyətinə dair nəticə yalnız nümunənin (nümunənin) təhlili əsasında verilə bilər. Onun seçilməsi proseduru ya şəxsi məqalədə, ya da XI Qlobal Fondun ümumi məqaləsində göstərilmişdir (2-ci buraxılış). Nümunə götürmə yalnız NTD qablaşdırma vahidlərinin tələblərinə uyğun olaraq zədələnməmiş möhürlənmiş və qablaşdırılanlardan aparılır. Eyni zamanda, zəhərli və narkotik vasitələrlə işləyərkən ehtiyat tədbirlərinə, habelə dərman vasitələrinin toksikliyinə, alışqanlığına, partlayıcılığına, hiqroskopiyasına və digər xüsusiyyətlərinə dair tələblərə ciddi əməl edilməlidir. NTD tələblərinə uyğunluğunu yoxlamaq üçün çox mərhələli seçmə aparılır. Addımların sayı qablaşdırma növü ilə müəyyən edilir. Son mərhələdə (görünüşlə nəzarətdən sonra) dörd tam fiziki-kimyəvi analiz üçün lazım olan miqdarda nümunə götürülür (nümunə nəzarət edən təşkilatlar üçün götürülübsə, altı belə analiz üçün).
“Anqro” qablaşdırmadan nöqtə nümunələri götürülür, hər bir qablaşdırma vahidinin yuxarı, orta və alt təbəqələrindən bərabər miqdarda götürülür. Homojenlik müəyyən edildikdən sonra bütün bu nümunələr qarışdırılır. Boş və viskoz dərmanlar inert materialdan hazırlanmış nümunə götürən ilə alınır. Maye dərman preparatları nümunə götürülməzdən əvvəl hərtərəfli qarışdırılır. Əgər bunu etmək çətindirsə, onda müxtəlif təbəqələrdən nöqtə nümunələri götürülür. Hazır dərman vasitələrinin nümunələrinin seçilməsi Rusiya Federasiyasının Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən təsdiq edilmiş şəxsi məqalələrin və ya nəzarət təlimatlarının tələblərinə uyğun olaraq həyata keçirilir.
Farmakopeya analizinin aparılması dərmanın həqiqiliyini, saflığını müəyyən etməyə, farmakoloji cəhətdən aktiv maddənin və ya dozaj formasını təşkil edən maddələrin kəmiyyət tərkibini təyin etməyə imkan verir. Bu mərhələlərin hər birinin xüsusi məqsədi olsa da, ayrı-ayrılıqda baxmaq olmaz. Onlar bir-biri ilə bağlıdır və bir-birini tamamlayır. Məsələn, ərimə nöqtəsi, həll olma qabiliyyəti, sulu məhlulun pH-ı və s. dərman maddəsinin həm orijinallığı, həm də saflığı üçün meyarlardır.
Fəsil 1. Əczaçılıq Təhlilinin Əsas Prinsipləri
1.1 Əczaçılıq analizi meyarları
Əczaçılıq təhlilinin müxtəlif mərhələlərində qarşıya qoyulan vəzifələrdən asılı olaraq selektivlik, həssaslıq, dəqiqlik, analizə sərf olunan vaxt, təhlil edilən preparatın miqdarı (doz forması) kimi meyarlar mühüm əhəmiyyət kəsb edir.
Metodun seçiciliyi maddələrin qarışıqlarını təhlil edərkən çox vacibdir, çünki bu, komponentlərin hər birinin həqiqi dəyərlərini əldə etməyə imkan verir. Yalnız selektiv analiz üsulları parçalanma məhsulları və digər çirklərin mövcudluğunda əsas komponentin tərkibini təyin etməyə imkan verir.
Əczaçılıq analizinin dəqiqliyi və həssaslığına dair tələblər tədqiqatın obyektindən və məqsədindən asılıdır. Dərmanın təmizlik dərəcəsini yoxlayarkən, çirklərin minimum tərkibini təyin etməyə imkan verən yüksək həssas üsullardan istifadə olunur.
Addım-addım istehsal nəzarətini həyata keçirərkən, eləcə də aptekdə ekspress təhlil apararkən təhlilə sərf olunan vaxt amili mühüm rol oynayır. Bunun üçün analizin ən qısa zaman intervallarında və eyni zamanda kifayət qədər dəqiqliklə aparılmasına imkan verən üsullar seçilir.
Dərman maddəsinin kəmiyyət təyinində seçiciliyi və yüksək dəqiqliyi ilə seçilən üsuldan istifadə edilir. Dərmanın böyük bir nümunəsi ilə analiz aparmaq imkanı nəzərə alınmaqla, metodun həssaslığı laqeyd qalır.
Reaksiya həssaslığının ölçüsü aşkarlanma həddidir. Bu, müəyyən edilmiş komponentin mövcudluğunun müəyyən bir etibarlılıq səviyyəsi ilə bu üsulla aşkar edilə biləcəyi ən aşağı məzmun deməkdir. “Açıqlanma həddi” termini “kəşf edilmiş minimum” kimi anlayış əvəzinə tətbiq edilmişdir, o, “həssaslıq” termini əvəzinə də istifadə olunur.Keyfiyyət reaksiyalarının həssaslığına reaksiya verən komponentlərin məhlullarının həcmləri kimi amillər təsir edir. , reagentlərin konsentrasiyası, mühitin pH-sı, temperatur, müddət təcrübəsi. Keyfiyyətli farmasevtik analiz üsulları hazırlanarkən bu nəzərə alınmalıdır. Reaksiyaların həssaslığını təyin etmək üçün spektrofotometrik üsulla müəyyən edilmiş absorbsiya indeksi (xüsusi və ya molar) getdikcə daha çox istifadə olunur.Kimyəvi analizdə həssaslıq verilmiş reaksiyanın aşkarlanma həddinin qiyməti ilə təyin olunur.Fiziki-kimyəvi üsullar yüksək həssaslıqla seçilir.Ən yüksək həssaslığa malik olan radiokimyəvi və kütləvi spektral üsullardır ki, bu da 10- müəyyən etməyə imkan verir. 810-9% analit, polaroqrafik və flüorimetrik üsullar 10-610-9%; xizək sürmək 10-2%.
"Təhlilin dəqiqliyi" termini eyni vaxtda iki anlayışı ehtiva edir: əldə edilən nəticələrin təkrarlanabilirliyi və düzgünlüyü. Təkrarlanma qabiliyyəti təhlilin nəticələrinin orta ilə müqayisədə səpələnməsini xarakterizə edir. Düzgünlük maddənin faktiki və aşkar edilmiş tərkibi arasındakı fərqi əks etdirir. Hər bir metod üçün təhlilin düzgünlüyü fərqlidir və bir çox amillərdən asılıdır: ölçmə vasitələrinin kalibrlənməsi, çəkinin və ya ölçmənin dəqiqliyi, analitikin təcrübəsi və s. Təhlil nəticəsinin dəqiqliyi ən az dəqiq ölçmənin dəqiqliyindən yüksək ola bilməz.
Beləliklə, titrimetrik təyinatların nəticələrini hesablayarkən ən az dəqiq rəqəm millimetrlərin sayıdır.
5 / 5 (səslər: 1 )
Bu gün istehlakçının effektivliyinə şübhə etməsinə səbəb olan keyfiyyətsiz dərmanlara və dummy həblərə rast gəlmək olduqca yaygındır. Dərmanın tərkibini, onun xüsusiyyətlərini maksimum dəqiqliklə müəyyən etməyə imkan verən dərman analizinin müəyyən üsulları var və bu, dərmanın insan orqanizminə təsir dərəcəsini aşkar edəcəkdir. Əgər dərmanla bağlı müəyyən şikayətləriniz varsa, o zaman onun kimyəvi analizi və obyektiv rəyi istənilən hüquqi prosesdə sübut ola bilər.
Xüsusi laboratoriyalarda dərmanın keyfiyyət və kəmiyyət xüsusiyyətlərini təyin etmək üçün aşağıdakı üsullardan geniş istifadə olunur:
Dərmanların təhlili üsulları istehsalçı tərəfindən elan edilmiş tərkibin həqiqiliyini təyin etməyə və normalardan və istehsal texnologiyasından ən kiçik sapmaları müəyyən etməyə imkan verəcəkdir. ANO-nun “Kimyəvi Ekspertiza Mərkəzi” laboratoriyası istənilən dərman növünün dəqiq öyrənilməsi üçün bütün lazımi avadanlıqlara malikdir. Yüksək ixtisaslı mütəxəssislər dərmanların təhlili üçün müxtəlif üsullardan istifadə edirlər və ən qısa müddətdə obyektiv ekspert rəyi verəcəklər.
Səhifə 1
Əczaçılıq kimyasının ən mühüm vəzifələrindən biri dərman vasitələrinin keyfiyyətinin qiymətləndirilməsi üsullarının işlənib hazırlanması və təkmilləşdirilməsidir.
Dərman maddələrinin saflığını müəyyən etmək üçün müxtəlif fiziki, fiziki-kimyəvi, kimyəvi analiz üsulları və ya onların kombinasiyası istifadə olunur. GF dərman keyfiyyətinə nəzarətin aşağıdakı üsullarını təklif edir.
Fiziki və fiziki-kimyəvi üsullar. Bunlara daxildir: ərimə və bərkimə temperaturlarının, həmçinin distillənin temperatur hədlərinin müəyyən edilməsi; sıxlığın, sındırma göstəricilərinin (refraktometriya), optik fırlanmanın (polarimetriya) təyini; spektrofotometriya - ultrabənövşəyi, infraqırmızı; fotokolorimetriya, emissiya və atom absorbsiya spektrometriyası, flüorimetriya, nüvə maqnit rezonans spektroskopiyası, kütləvi spektrometriya; xromatoqrafiya - adsorbsiya, paylanma, ion mübadiləsi, qaz, yüksək təsirli maye; elektroforez (frontal, zonal, kapilyar); elektrometrik üsullar (pH-ın potensiometrik təyini, potensiometrik titrləmə, amperometrik titrləmə, voltametriya).
Bundan əlavə, farmakopeya üsullarına alternativ olan, bəzən daha təkmil analitik xüsusiyyətlərə (sürət, təhlilin dəqiqliyi, avtomatlaşdırma) malik olan üsullardan istifadə etmək mümkündür. Bəzi hallarda, bir əczaçılıq şirkəti hələ Farmakopeyaya daxil olmayan bir üsula əsaslanan bir cihaz alır (məsələn, Raman spektroskopiyası üsulu - optik dikroizm). Bəzən orijinallığı təyin edərkən və ya təmizlik sınağı zamanı xromatoqrafik metodu spektrofotometrik üsulla əvəz etmək məsləhət görülür. Ağır metal çirklərini sulfidlər və ya tioasetamidlər şəklində çökdürməklə təyin etmək üçün farmakopeya üsulu bir sıra çatışmazlıqlara malikdir. Ağır metal çirklərini müəyyən etmək üçün bir çox istehsalçı atom udma spektrometriyası və induktiv birləşmiş plazma atom emissiya spektrometriyası kimi fiziki-kimyəvi analiz üsullarını tətbiq edir.
Dərman vasitələrinin həqiqiliyini və saflıq dərəcəsini xarakterizə edən mühüm fiziki sabit ərimə nöqtəsidir. Saf bir maddənin ayrı bir ərimə nöqtəsi var və bu, çirklərin mövcudluğunda dəyişir. Tərkibində müəyyən miqdarda icazə verilən çirkləri olan dərman maddələri üçün GF 2 °C daxilində ərimə temperaturu diapazonunu tənzimləyir. Lakin Raul qanununa uyğun olaraq (AT = iK3C, burada AT - kristallaşma temperaturunun azalması; K3 - krioskopik sabit; C - konsentrasiyadır) i = 1 (qeyri-elektrolit), AT dəyəri eyni ola bilməz. bütün maddələr üçün. Bu, təkcə çirklərin tərkibi ilə deyil, həm də dərmanın özünün təbiəti ilə, yəni dərmanın ərimə nöqtəsində molyar azalmanı əks etdirən krioskopik sabit K3 dəyəri ilə bağlıdır. Beləliklə, eyni AT = 2 "C-də kamfora (K3 = 40) və fenol (K3 = 7,3) üçün çirklərin kütləvi fraksiyaları bərabər deyil və müvafiq olaraq 0,76 və 2,5% təşkil edir.
Parçalanma ilə əriyən maddələr üçün adətən maddənin parçalandığı və görünüşündə kəskin dəyişikliyin baş verdiyi temperatur göstərilir.
Saflıq meyarları həm də dərmanın rəngi və / və ya maye dozaj formalarının şəffaflığıdır.
Sınaq olunan maddənin məhlulunda işıq şüasının sınma əmsalı (refraktometriya) və bir sıra maddələrin və ya onların məhlullarının qausik qütbləşmiş işıq onlardan keçərkən qütbləşmə müstəvisini fırlatmaq qabiliyyətinə görə xüsusi fırlanma kimi fiziki sabitlər (polyarometriya). ) dərmanın təmizliyi üçün müəyyən meyar kimi xidmət edə bilər. Bu sabitlərin təyini üsulları optik analiz üsulları ilə əlaqədardır və həmçinin dərman vasitələrinin və onların dozaj formalarının həqiqiliyini və kəmiyyət təhlilini təyin etmək üçün istifadə olunur.
Bir sıra dərmanların keyfiyyətli olması üçün vacib meyar onların tərkibindəki sudur. Bu göstəricinin dəyişməsi (xüsusilə saxlama zamanı) aktiv maddənin konsentrasiyasını və nəticədə farmakoloji fəaliyyətini dəyişdirə və dərmanı istifadə üçün yararsız hala gətirə bilər.
Kimyəvi üsullar. Bunlara aşağıdakılar daxildir: həqiqiliyin, həll olunma qabiliyyətinin keyfiyyət reaksiyaları, uçucu maddələrin və suyun təyini, üzvi birləşmələrdə azotun miqdarının təyini, titrimetrik üsullar (turşu-əsas titrləmə, susuz həlledicilərdə titrləmə, kompleksometriya), nitritmetriya, turşu sayı, sabunlaşma nömrəsi. , efir nömrəsi, yod nömrəsi və s.
bioloji üsullar. Dərmanların keyfiyyətinə nəzarətin bioloji üsulları çox müxtəlifdir. Onların arasında toksiklik, sterillik, mikrobioloji təmizlik testləri var.
Sübutlara əsaslanan təbabətin prinsiplərinin klinik praktikaya geniş şəkildə tətbiqi daha çox iqtisadi aspektlə bağlıdır. Vəsaitlərin düzgün bölüşdürülməsi diaqnostika, müalicə və profilaktika üsullarının kliniki və iqtisadi səmərəliliyinə dair elmi məlumatların nə dərəcədə inandırıcı olmasından asılıdır. Klinik praktikada konkret qərarlar şəxsi təcrübə və ya ekspert rəyi əsasında deyil, ciddi şəkildə sübut edilmiş elmi məlumatlar əsasında qəbul edilməlidir. Yalnız faydasızlığa deyil, həm də müxtəlif müalicə və profilaktika üsullarından istifadənin faydalarına dair sübuta əsaslanan sübutların olmamasına diqqət yetirilməlidir. Hazırda bu müddəa xüsusi aktuallıq kəsb edir, çünki klinik sınaqlar əsasən tibbi mal və xidmət istehsalçıları tərəfindən maliyyələşdirilir.
"Dəlillərə əsaslanan tibb" və ya "sübutlara əsaslanan tibb" anlayışı 1990-cı ildə Torontodakı Mac Master Universitetinin kanadalı alimləri tərəfindən təklif edilmişdir. Sübutlara əsaslanan tibb yeni bir elm deyil, elmi məlumatların toplanması, təhlili, ümumiləşdirilməsi və şərh edilməsi üçün yeni yanaşma, istiqamət və ya texnologiyadır. Sübutlara əsaslanan təbabətə ehtiyac ilk növbədə elmi məlumatların, xüsusən də klinik farmakologiya sahəsindəki artımla əlaqədar yaranmışdır. Hər il klinik praktikaya getdikcə daha çox yeni dərmanlar daxil edilir. Onlar çoxsaylı klinik tədqiqatlarda fəal şəkildə öyrənilir, nəticələri çox vaxt qeyri-müəyyən, bəzən hətta birbaşa əks olur. Alınan məlumatdan istifadə etmək üçün o, yalnız diqqətlə təhlil edilməməli, həm də ümumiləşdirilməlidir.
Yeni dərmanların rasional istifadəsi, onların maksimum terapevtik effektinə nail olmaq və onların mənfi reaksiyalarının qarşısını almaq üçün dərmanın hərtərəfli təsvirini, onun bütün terapevtik və mümkün mənfi xüsusiyyətlərinə dair məlumatları artıq sınaq mərhələsində əldə etmək lazımdır. Yeni dərman vasitələri əldə etməyin əsas yollarından biri bioloji aktiv maddələrin skrininqidir. Qeyd etmək lazımdır ki, yeni dərman vasitələrinin axtarışı və yaradılmasının bu üsulu çox vaxt aparır - orta hesabla diqqətə layiq bir dərman 5-10 min tədqiq edilmiş birləşməyə düşür. Skrininq və təsadüfi müşahidələr nəticəsində tibbi təcrübəyə daxil olan qiymətli dərmanlar tapıldı. Lakin yeni dərmanların seçimində təsadüfilik əsas prinsip ola bilməz. Elmin inkişafı ilə tamamilə aydın oldu ki, dərman vasitələrinin yaradılması həyati proseslərdə iştirak edən bioloji aktiv maddələrin müəyyənləşdirilməsinə, müxtəlif xəstəliklərin inkişafının əsasını təşkil edən patofizyoloji və patokimyəvi proseslərin öyrənilməsinə, habelə in- farmakoloji təsir mexanizmlərinin dərindən öyrənilməsi. Biotibb elmlərində əldə edilən nailiyyətlər, təkmilləşdirilmiş xassələrə və müəyyən farmakoloji aktivliyə malik maddələrin yönəldilmiş sintezini getdikcə daha çox həyata keçirməyə imkan verir.
Maddələrin bioloji fəaliyyətinin preklinik tədqiqatı adətən farmakoloji və toksikoloji bölünür. Belə bir bölgü şərtlidir, çünki bu tədqiqatlar bir-birindən asılıdır və eyni prinsiplərə əsaslanır. Dərman birləşmələrinin kəskin toksikliyinin öyrənilməsinin nəticələri sonrakı farmakoloji tədqiqatlar üçün məlumat verir ki, bu da öz növbəsində maddənin xroniki toksikliyinin öyrənilməsinin intensivliyini və müddətini müəyyən edir.
Farmakoloji tədqiqatların məqsədi dərmanın terapevtik fəaliyyətini, həmçinin bədənin əsas anatomik və fizioloji sistemlərinə təsirini müəyyən etməkdir. Bir maddənin farmakodinamikasını öyrənmək prosesində təkcə onun spesifik fəaliyyəti deyil, həm də farmakoloji təsiri ilə əlaqəli mümkün yan reaksiyalar müəyyən edilir. Tədqiq olunan dərmanın xəstə və sağlam orqanizmlərə təsiri fərqli ola bilər, buna görə də müvafiq xəstəliklərin və ya patoloji vəziyyətlərin modelləri üzrə farmakoloji testlər aparılmalıdır.
Toksikoloji tədqiqatlarda dərmanların eksperimental heyvanlara mümkün zərərli təsirlərinin xarakteri və şiddəti müəyyən edilir. Toksikoloji tədqiqatların üç mərhələsi var:
bir inyeksiya ilə bir maddənin kəskin toksikliyinin öyrənilməsi;
dərmanın 1 il, bəzən daha çox təkrar istifadəsini əhatə edən birləşmənin xroniki toksikliyinin müəyyən edilməsi;
preparatın spesifik toksikliyinin - onkogenliyin, mutagenliyin, embriotoksikliyin, o cümlədən teratogen təsirlərin, həssaslaşdırıcı xüsusiyyətlərin, həmçinin dərman asılılığına səbəb olma qabiliyyətinin müəyyən edilməsi.
Tədqiq olunan preparatın eksperimental heyvanların orqanizminə zərərli təsirinin öyrənilməsi bizə hansı orqan və toxumaların bu maddəyə daha çox həssas olduğunu və klinik sınaqlarda nələrə xüsusi diqqət yetirilməli olduğunu müəyyən etməyə imkan verir.
Klinik sınaqların məqsədi yeni farmakoloji agentin terapevtik və ya profilaktik effektivliyini və dözümlülüyünü qiymətləndirmək, onun istifadəsi üçün ən rasional dozaları və rejimləri müəyyən etmək, həmçinin mövcud dərmanlarla müqayisə etməkdir. Klinik sınaqların nəticələrini qiymətləndirərkən aşağıdakı xüsusiyyətlər nəzərə alınmalıdır: nəzarət qrupunun olması, xəstələrin daxil edilməsi və xaric edilməsi üçün aydın meyarlar, müalicəni seçməzdən əvvəl xəstələrin tədqiqatlara daxil edilməsi, müalicənin təsadüfi (kor) seçimi. , adekvat randomizə üsulu, kor nəzarət, müalicə nəticələrinin kor-koranə qiymətləndirilməsi, ağırlaşmalar və yan təsirlər haqqında məlumat, xəstələrin həyat keyfiyyəti haqqında məlumat, tədqiqatdan çıxan xəstələrin sayı haqqında məlumat, adekvat statistik təhlil istifadə olunan mətnlərin və proqramların adları, statistik güc, müəyyən edilmiş təsirin ölçüsü haqqında məlumat.
Müxtəlif dərman qrupları üçün klinik sınaq proqramları əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. Bununla belə, bəzi mühüm müddəalar həmişə öz əksini tapmalıdır. Testin məqsəd və vəzifələri aydın şəkildə göstərilməlidir; xəstələrin seçilməsi meyarlarını müəyyən etmək; xəstələrin əsas və nəzarət qruplarına bölünmə üsulunu və hər qrupdakı xəstələrin sayını göstərmək; dərmanın effektiv dozalarının təyin edilməsi metodu, tədqiqatın müddəti; nəzarət üsulu (açıq, kor, ikiqat və s.), müqayisəli dərman və plasebo, tədqiq olunan dərman vasitələrinin təsirinin kəmiyyət təhlili üsulları (qeydiyyata məruz qalan göstəricilər); statik məlumatların emalı üsulları.
Müalicə üsulları ilə bağlı nəşrləri qiymətləndirərkən, xəstələr üçün tədqiqatdan kənarlaşdırılma meyarlarının olduqca tez-tez göstərildiyini və daxil olma meyarlarının daha az yaygın olduğunu xatırlamaq lazımdır. Dərmanın hansı xəstələrdə tədqiq edildiyi aydın deyilsə, əldə edilən məlumatların məlumat məzmununu qiymətləndirmək çətindir. Tədqiqatların əksəriyyəti ixtisaslaşdırılmış universitet xəstəxanalarında və ya tədqiqat mərkəzlərində aparılır, burada xəstələr, əlbəttə ki, rayon klinikalarında olan xəstələrdən fərqlənirlər. Ona görə də ilkin sınaqlardan sonra getdikcə daha çox araşdırma aparılır. Birincisi - çoxmərkəzli, müxtəlif xəstəxanaların cəlb edilməsi və onların hər birinin ambulator xüsusiyyətləri hamarlaşdıqda. Sonra açın. Hər mərhələdə tədqiqat nəticələrinin istənilən xəstəxanaya tətbiq olunacağına inam artır.
Tədqiq olunan dərmanın dozasının və rejiminin qurulması məsələsi çox vacib və çətindir. Yalnız ən ümumi tövsiyələr var, əsasən arzu olunan və ya yan təsir əldə olunana qədər tədricən artırılan aşağı dozadan başlamaq üçün. Tədqiq olunan dərman üçün rasional dozalar və rejimlər hazırlayarkən onun terapevtik təsirinin genişliyini, minimum və maksimum təhlükəsiz terapevtik dozalar arasındakı diapazonu müəyyən etmək məqsədəuyğundur. Tədqiqat dərmanının istifadə müddəti heyvanlar üzərində toksikoloji testlərin müddətindən çox olmamalıdır.
Yeni dərman vasitələrinin klinik sınaqları prosesində bir-biri ilə əlaqəli 4 faza (mərhələ) fərqləndirilir.
İlk klinik sınaqların mərhələsi "görmə" və ya "klinik-farmakoloji" adlanır. Onun məqsədi öyrənilən dərmanın dözümlülüyünü və onun terapevtik təsirinin olub olmadığını müəyyən etməkdir.
II mərhələdə 100-200 xəstə üzərində klinik sınaqlar aparılır. Tərkibində və ölçüsündə əsas qrupdan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməyən nəzarət qrupunun olması zəruri şərtdir. Eksperimental qrupda (əsas) və nəzarətdə olan xəstələr cins, yaş, ilkin fon müalicəsi baxımından eyni olmalıdır (tədqiqatın başlamasından 2-4 həftə əvvəl onu dayandırmaq məsləhətdir). Qruplar hər bir rəqəmin və ya rəqəmlərin hər bir kombinasiyasının bərabər seçim ehtimalına malik olduğu təsadüfi ədədlər cədvəlindən istifadə etməklə təsadüfi şəkildə yaradılır. Təsadüfiləşdirmə və ya təsadüfi paylama müqayisə qruplarının müqayisəliliyini təmin etmək üçün əsas üsuldur.
Klinik sınaqlarda yeni dərmanları plasebo ilə müqayisə etməyə çalışırlar ki, bu da terapiyanın real effektivliyini qiymətləndirməyə imkan verir, məsələn, heç bir müalicə ilə müqayisədə xəstələrin ömür uzunluğuna təsirini. İkiqat kor metodun zəruriliyi onunla müəyyən edilir ki, əgər həkimlər xəstənin hansı müalicəni (aktiv dərman və ya plasebo) qəbul etdiyini bilirlərsə, o zaman onlar qeyri-ixtiyari olaraq arzu edə bilərlər.
Adekvat klinik sınaqların aparılması üçün zəruri şərt təsadüfi seçimdir. Nəzərə almaq lazımdır ki, xəstələrin müqayisə qruplarına bölünməsinin təsadüfi olmadığı və ya bölüşdürmə metodunun qeyri-qənaətbəxş olduğu tədqiqatlar haqqında məqalələri dərhal istisna etmək lazımdır (məsələn, xəstələr xəstəxanaya qəbul həftəsinin günlərinə görə bölünürlər). xəstəxana) və ya bu barədə ümumiyyətlə məlumat yoxdur. Tarixi nəzarətlə aparılan tədqiqatlar daha az məlumatlıdır (müqayisə üçün əvvəllər əldə edilmiş məlumatlar və ya digər tibb müəssisələrində aparılan tədqiqatların nəticələri istifadə edildikdə). Beynəlxalq ədəbiyyatda farmakoterapiyaya dair 9/10 məqalədə randomizə məlumat verilir, lakin məqalələrin yalnız 1/3-də təsadüfiləşdirmə metodu göstərilir. Randomizasiyanın keyfiyyəti şübhə altındadırsa, eksperimental və nəzarət qrupları çox güman ki, müqayisə oluna bilməz və digər məlumat mənbələri axtarılmalıdır.
Müalicənin nəticələrinin klinik əhəmiyyəti və statistik əhəmiyyəti böyük əhəmiyyət kəsb edir. Klinik sınaq və ya əhali tədqiqatının nəticələri nəticələrin tezliyi və xəstə qrupları arasındakı fərqlərin statistik əhəmiyyəti haqqında məlumat şəklində təqdim olunur. Müəllif statistik cəhətdən əhəmiyyətli, lakin kiçik fərqləri klinik cəhətdən əhəmiyyətli kimi təqdim edirmi? Statistik cəhətdən əhəmiyyətli olan faktiki olaraq yüksək ehtimalla mövcud olandır. Kliniki əhəmiyyət kəsb edir ki, öz ölçüsünə görə (məsələn, ölüm nisbətinin azalmasının miqyası) həkimi öz təcrübəsini yeni müalicə metodunun xeyrinə dəyişmək zərurətinə inandırır.
Dərmanın effektivliyinin qiymətləndirilməsi üsulları, meyarları, müvafiq göstəricilərin ölçülmə vaxtı sınaq başlamazdan əvvəl razılaşdırılmalıdır. Qiymətləndirmə meyarları klinik, laboratoriya, morfoloji və instrumentaldır. Çox vaxt tədqiqat dərmanının effektivliyi digər dərmanların dozasını azaltmaqla qiymətləndirilir. Hər bir dərman qrupu üçün məcburi və əlavə (isteğe bağlı) meyarlar var.
III faza klinik sınaqların məqsədi farmakoloji agentin effektivliyi və əlavə təsirləri haqqında əlavə məlumat əldə etmək, preparatın təsirinin xüsusiyyətlərini aydınlaşdırmaq və nisbətən nadir rast gəlinən mənfi reaksiyaları müəyyən etməkdir. Qan dövranı, böyrək və qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə preparatın xüsusiyyətləri öyrənilir, digər dərmanlarla qarşılıqlı əlaqəsi qiymətləndirilir. Müalicənin nəticələri fərdi uçot vərəqələrində qeyd olunur. Tədqiqatın sonunda nəticələr ümumiləşdirilir, statistik işlənir və hesabat şəklində təqdim olunur. Əsas və nəzarət qruplarında eyni vaxt ərzində alınmış müvafiq göstəricilər statik olaraq müqayisə edilir. Hər bir göstərici üçün tədqiq edilmiş müddət üçün orta fərq hesablanır (müalicədən əvvəl ilkin göstərici ilə müqayisədə) və hər bir qrup daxilində qeyd olunan dinamikanın etibarlılığı qiymətləndirilir. Sonra, tədqiqat agentinin və plasebo və ya müqayisəli dərmanın təsirindəki fərqi qiymətləndirmək üçün nəzarət və eksperimental qrupların xüsusi göstəricilərinin dəyərlərindəki orta fərqlər müqayisə edilir. Yeni dərman vasitəsinin klinik sınaqlarının nəticələri haqqında Farmakoloji Komitənin tələblərinə uyğun olaraq akt tərtib edilir və konkret tövsiyələrlə birlikdə komitəyə təqdim edilir. Yeni məhsul aşağıdakı hallarda klinik istifadə üçün tövsiyə əsaslandırılmış hesab olunur:
Bənzər təsirli məlum dərmanlardan daha təsirli;
Bilinən dərmanlardan daha yaxşı tolerantlığa malikdir (eyni tolerantlıqla);
Məlum dərmanlarla müalicənin uğursuz olduğu hallarda təsirli olur;
Daha sərfəli, sadə müalicə üsuluna və ya daha əlverişli dozaj formasına malikdir;
Qarışıq terapiyada mövcud dərmanların toksikliyini artırmadan onların effektivliyini artırır.
Baytarlıq praktikasında yeni bir dərmanın istifadəsinə icazə verildikdən və onun tətbiqinə başlandıqdan sonra IV faza tədqiqatları başlayır - dərmanın təsiri praktikada müxtəlif vəziyyətlərdə öyrənilir.
Qlobal Fond XI uyğun olaraq dərman tədqiqat üsulları fiziki, fiziki-kimyəvi və kimyəvi bölünür.
Fiziki üsullar. Bunlara ərimə temperaturu, bərkimə, sıxlıq (maye maddələr üçün), sındırma göstəricisi (refraktometriya), optik fırlanma (polyarometriya) və s.
Fiziki və kimyəvi üsullar. Onları 3 əsas qrupa bölmək olar: elektrokimyəvi (polyaroqrafiya, potensiometriya), xromatoqrafik və spektral (UV və İQ spektrofotometriya və fotokolorimetriya).
Polaroqrafiya, cərəyan gücünün tədqiq olunan sistemə tətbiq olunan gərginlikdən asılılığını təyin etməyə əsaslanan elektrokimyəvi prosesləri öyrənmək üçün bir üsuldur. Tədqiq olunan məhlulların elektrolizi elektrolizatorda aparılır, onun elektrodlarından biri damcı civə elektrodu, köməkçi elektrod isə böyük səthə malik civə elektrodudur, cərəyan zamanı potensialı praktiki olaraq dəyişmir. aşağı sıxlıq keçir. Nəticədə yaranan polaroqrafik əyri (polaroqram) dalğa formasına malikdir. Dalğanın tükənməsi reaktivlərin konsentrasiyası ilə əlaqədardır. Metod bir çox üzvi birləşmələrin kəmiyyət təyini üçün istifadə olunur.
Potensiometriya - pH və potensiometrik titrləmənin təyin edilməsi üsulu.
Xromatoqrafiya, stasionar sorbent boyunca mobil faza axınında hərəkət edərkən baş verən maddələrin qarışıqlarının ayrılması prosesidir. Ayrılma ayrılan maddələrin müəyyən fiziki-kimyəvi xassələrinin fərqli olması səbəbindən baş verir ki, bu da onların stasionar fazanın maddəsi ilə qeyri-bərabər qarşılıqlı təsirinə, deməli, sorbent təbəqəsinin saxlanma müddətində fərqə gətirib çıxarır.
Ayrılmanın altında yatan mexanizmə görə adsorbsiya, bölmə və ion mübadiləsi xromatoqrafiyası var. Ayırma üsuluna və istifadə olunan avadanlıqlara görə sütunlarda, kağız üzərində nazik sorbent qatında xromatoqrafiya, qaz və maye xromatoqrafiya, yüksək effektiv maye xromatoqrafiya (HPLC) və s.
Spektral üsullar analiz edilən maddənin elektromaqnit şüalarının seçici udulmasına əsaslanır. Maddənin monoxromatik UV və İQ şüalarının udulmasına əsaslanan spektrofotometrik üsullar, spektrin görünən hissəsinin qeyri-monoxromatik şüalanmasının maddə tərəfindən udulmasına əsaslanan kolorimetrik və fotokolorimetrik üsullar var.
Kimyəvi üsullar. Dərmanları müəyyən etmək üçün kimyəvi reaksiyaların istifadəsinə əsaslanır. Qeyri-üzvi dərmanlar üçün kationlara və anionlara reaksiyalar, üzvi preparatlar üçün funksional qruplara reaksiyalar istifadə olunur, yalnız vizual xarici təsir ilə müşayiət olunan reaksiyalar istifadə olunur: məhlulun rənginin dəyişməsi, qazların təkamülü, yağıntı, və s.
Kimyəvi üsulların köməyi ilə yağların və efirlərin yaxşı keyfiyyətini xarakterizə edən ədədi göstəriciləri (turşu sayı, yod sayı, sabunlaşma nömrəsi) müəyyən edilir.
Dərman maddələrinin kəmiyyət təhlili üçün kimyəvi üsullara qravimetrik (çəki) metodu, titrimetrik (həcmli) üsullar, o cümlədən sulu və qeyri-sulu mühitlərdə turşu-qələvi titrləmə, qazometrik analiz və kəmiyyət elementar analizi daxildir.
qravimetrik üsul. Qeyri-üzvi dərman maddələrindən bu üsulla sulfatları həll olunmayan barium duzlarına çevirməklə, silikatları isə ilkin olaraq silisium dioksidə kalsifikasiya etməklə təyin etmək olar. Qravimetriyadan xinin duzlarının, alkaloidlərin, bəzi vitaminlərin və s. preparatların analizi üçün istifadə etmək olar.
titrimetrik üsullar. Bu, aşağı əmək intensivliyi və kifayət qədər yüksək dəqiqliklə xarakterizə olunan əczaçılıq analizində ən çox yayılmış üsuldur. Titrimetrik üsullar çökmə titrlərinə, turşu-əsas titrlərinə, redoks titrlərinə, kompleksimetriyaya və nitritometriyaya bölünə bilər. Onların köməyi ilə dərman molekulunda olan fərdi elementləri və ya funksional qrupları təyin etməklə kəmiyyət qiymətləndirməsi aparılır.
Yağıntının titrlənməsi (argentometriya, merkurimetriya, merkurometriya və s.).
Turşu - əsas titrləmə (sulu mühitdə titrləmə, acidimetriya - turşudan titrant kimi istifadə, alkalimetriya - titrləmə üçün qələvidən istifadə, qarışıq həlledicilərdə titrləmə, susuz titrləmə və s.).
Redoks titrləmə (yodometriya, yodoxlorometriya, bromatometriya, permanqanatometriya və s.).
Kompleksometriya. Metod Trilon B və ya digər kompleksonlarla metal kationlarının güclü, suda həll olunan komplekslərinin əmələ gəlməsinə əsaslanır. Qarşılıqlı təsir kationun yükündən asılı olmayaraq 1:1 stoxiometrik nisbətdə baş verir.
Nitritometriya. Metod əsas və ikinci dərəcəli aromatik aminlərin titrant kimi istifadə olunan natrium nitritlə reaksiyalarına əsaslanır. İlkin aromatik aminlər turş mühitdə natrium nitritlə diazo birləşmə, ikinci dərəcəli aromatik aminlər isə bu şəraitdə nitrozo birləşmələri əmələ gətirir.
Qazometrik analiz. Əczaçılıq analizində məhdud istifadəyə malikdir. Bu analizin obyektləri iki qazlı preparatdır: oksigen və siklopropan. Qazometrik tərifin mahiyyəti qazların udma məhlulları ilə qarşılıqlı təsirindədir.
Kəmiyyət elementar təhlili. Bu analiz azot, halogenlər, kükürd, həmçinin arsen, vismut, civə, sürmə və digər elementləri ehtiva edən üzvi və üzvi element birləşmələrinin kəmiyyətcə müəyyən edilməsi üçün istifadə olunur.
Dərman maddələrinin keyfiyyətinə nəzarətin bioloji üsulları. Dərman vasitələrinin keyfiyyətinin bioloji qiymətləndirilməsi onların farmakoloji aktivliyinə və ya toksikliyinə görə aparılır. Dərmanın yaxşı olduğu qənaətinə gəlmək üçün fiziki, kimyəvi və fiziki-kimyəvi üsullardan istifadə etmək mümkün olmadığı hallarda bioloji mikrobioloji üsullardan istifadə edilir. Bioloji testlər heyvanların pişiklər, itlər, göyərçinlər, dovşanlar, qurbağalar və s.), ayrı-ayrı təcrid olunmuş orqanlar (uşaqlıq buynuzu, dərinin bir hissəsi) və hüceyrə qrupları (qan hüceyrələri, mikroorqanizmlərin ştammları və s.) üzərində aparılır. Bioloji aktivlik, bir qayda olaraq, sınaq və standart nümunələrin hərəkətini müqayisə etməklə müəyyən edilir.
Mikrobioloji təmizliyə dair sınaqlar istehsal prosesində sterilizasiya olunmayan preparatlara (tabletlər, kapsullar, qranullar, məhlullar, ekstraktlar, məlhəmlər və s.) məruz qalır. Bu testlər LF-də mövcud olan mikrofloranın tərkibini və miqdarını təyin etmək məqsədi daşıyır. Eyni zamanda, mikroblarla çirklənməni (çirklənməni) məhdudlaşdıran standartlara uyğunluq müəyyən edilir. Test canlı bakteriya və göbələklərin kəmiyyətcə müəyyənləşdirilməsini, müəyyən növ mikroorqanizmlərin, bağırsaq florasının və stafilokokların müəyyən edilməsini əhatə edir. Test aseptik şəraitdə XI Qlobal Fondun tələblərinə uyğun olaraq (v. 2, s. 193) Petri qablarında iki qatlı agar üsulu ilə aparılır.
Sterillik testi dərmanın tərkibində hər hansı növ canlı mikroorqanizmlərin olmamasının sübutuna əsaslanır və dərman təhlükəsizliyinin ən mühüm göstəricilərindən biridir. Parenteral tətbiq üçün bütün dərmanlar, göz damcıları, məlhəmlər və s. bu testlərə məruz qalır. Sterilliyə nəzarət etmək üçün qida mühitinə birbaşa peyvənd üsulundan istifadə etməklə bioqlikol və maye Sabouraud mühitindən istifadə olunur. Dərman aşkar antimikrobiyal təsirə malikdirsə və ya 100 ml-dən çox qablara tökülürsə, o zaman membran filtrasiya üsulundan istifadə olunur (GF, c. 2, s. 187).
