В десятой редакции Международной классификации болезней данное заболевание обозначено как язвенный колит (неспецифический), шифр К51 — «некротизирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся обострениями».
Пиковый возраст начала болезни приходится на второе и третье десятилетия жизни, но заболевание наблюдается как среди младенцев, так и у лиц пожилого возраста . Неспецифический язвенный колит (НЯК), отличающийся прогрессирующим течением и вызывающий ряд осложнений, является в связи с этим большой социальной проблемой, так как нарушает образ жизни ребенка и приводит к ранней инвалидизации. Все это свидетельствует о тяжести заболевания.
Несмотря на общность многих терапевтических подходов, особенности физиологического развития ребенка и отличия в клиническом течении НЯК у детей и взрослых, а также недостаточный опыт применения современных препаратов в детской практике определяют разницу в подходах к лечению детей и взрослых.
Лечение НЯК у детей должно быть комплексным, обязательно с тщательным соблюдением режима дня и питания. Важным условием лечения детей в стационаре является создание для них атмосферы физического и психического покоя. При удовлетворительном состоянии и самочувствии показано только ограничение подвижных игр. Необходимы спокойные прогулки на свежем воздухе. При значительном нарушении общего состояния, лихорадке, истощении, метаболических сдвигах и т. д. режим должен быть постельным.
При НЯК назначается механически и химически щадящая диета с повышенным содержанием белка, витаминов, исключается молоко, ограничивается количество клетчатки. Иногда даже малейшее нарушение диеты у детей может привести к ухудшению состояния. Строгое соблюдение диеты особенно важно при наличии вторичного синдрома мальабсорбции.
В стадии обострения исключаются фрукты и овощи. Разрешается гранатовый сок, а корки граната сушат и применяют в отварах как вяжущее средство. Широко используются отвары и кисели из сухой черники, черемухи, сок черноплодной рябины, черной смородины.
Кроме того, рекомендуется так называемая «пища астронавтов», состоящая из максимально рафинированных, почти не требующих дополнительного ферментативного расщепления продуктов. C этой целью используется элементная диета (изокал, козилат, эншур, нутрихим, ренутрил и др.). Эти препараты применяются и для энтерального зондового питания. Такая диета особенно показана больным с кишечными свищами или с нарушением проходимости, а также детям, отстающим в росте .
У большинства детей с НЯК наблюдается выраженный белковый дефицит вследствие потери белка, нарушения всасывания, анорексии и авитаминоза, что приводит к дефициту массы тела. Поэтому при любой форме и фазе заболевания пища должна быть максимально калорийной, в основном за счет белка.
Очень важно исключить дополнительную сенсибилизацию больных с пищевыми аллергенами, поэтому рекомендуется гипоаллергенная (элиминационная) диета: запрещаются экстраактивные вещества, яйцо, шоколад, какао, кофе, цитрусовые, клубника, земляника, красные яблоки, сдоба, продукты промышленного консервирования, следует также учитывать индивидуальную непереносимость пищевых продуктов.
Так как возможна перекрестная аллергия (у детей с аллергией на коровье молоко может наблюдаться аллергическая реакция на говядину), часто рекомендуется исключать из рациона говядину .
Диета при НЯК менее строгая только при условии достижения ремиссии.
Парентеральное питание детям назначается при тяжелом течении НЯК. С этой целью используют такие инфузионные растворы, как альвезин, аминосол, аминопептид, вамин, гидролизат казеина, сочетающиеся с глюкозой и полиионными растворами.
Основу базисной терапии НЯК составляют препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), или салицилаты.
На протяжении многих лет более предпочтительным препаратом для лечения НЯК остается сульфасалазин, активным компонентом которого является 5-АСК.
5-АСК ингибирует активность нейтрофильной липооксигеназы и синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простогландинов и лейкотриенов), которые становятся медиаторами воспаления. Она тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, ингибирует продукцию свободных кислородных радикалов и является их инактиватором . 5-АСК действует также на поверхностные рецепторы эпителиальных клеток, транспорт электролитов и проницаемость кишечного эпителия. Помимо этого, 5-АСК воздействует на молекулы адгезии, хемотаксические пептиды и медиаторы воспаления (эйказаноиды), на фактор, активирующий тромбоциты, цитокины .
Кроме 5-АСК в состав сульфасалазина входит сульфапиридин — инертное вещество, обеспечивающее доставку 5-АСК в толстую кишку, который является непосредственной причиной часто возникающих побочных явлений. Лечение сульфасалазином в 10-30% случаев сопровождается развитием побочных эффектов: желудочно-кишечных проявлений (анорексия, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области); общих симптомов (головная боль, лихорадка, слабость, артралгии); гематологических нарушений (агранулоцитоз, панцитопения, анемия, геморрагический синдром); признаков поражения репродуктивной сферы и др. .
Сульфасалазин блокирует конъюгацию фолиевой кислоты в щеточной кайме тощей кишки, тормозит транспорт этого витамина, угнетает активность связанных с ним ферментативных систем в печени, поэтому в комплекс лечебных мероприятий, проводимых у больных язвенным колитом, получающих лечение сульфасалазином, необходимо включать фолиевую кислоту в возрастной дозировке.
Сульфасалазин назначается 3 раза в день после еды: детям до 5 лет — 1-3 г в сутки, от 6 до 10 лет — 2-4 г, старше 10 лет — до 5 г в зависимости от тяжести заболевания. При стабилизации состояния доза постепенно снижается — вначале на 1/3, через 2 недели при отсутствии ухудшения — еще на 1/3. Определяется минимальная доза, при которой состояние больного стабилизируется; при наступлении ухудшения возвращаются к прежней дозе.
Частота осложнений при приеме сульфасалазина стала основанием для разработки новых препаратов, не содержащих сульфапиридина, например месалазина. Чтобы препараты поступали в толстую кишку неизмененными, их покрывают специальными оболочками. Существуют три типа подобных препаратов. Первые представляют собой 5-АСК, покрытые акриловой камедью (клаверзал, салофальк, асакол, роваза), поэтому такие препараты расщепляются только при рН=6-7, свойственной толстой кишке. Препарат пентаса (5-АСК, инкапсулированная в этилцеллюлозе) начинает действовать уже при рН>4,5 в тонкой кишке. Пентаса назначается из расчета 20-30 мг/кг в сутки.
Второй тип препаратов — это азосоединения двух молекул 5-АСК, которые подвергаются расщеплению в толстой кишке под воздействием бактериального фермента азоредуктазы (олсалазина). К третьему типу относится неабсорбирующийся полимер 5-АСК (балсалазид).
Ряд препаратов 5-АСК выпускается не только в виде таблеток, но и в форме клизм и свечей, например готовые свечи пентасы и салофалька, пена для микроклизм, которые применяются ректально при дистальных поражениях толстой кишки. Готовятся также свечи с сульфасалазином (сульфасалазин и масло какао) и микроклизмы с сульфасалазином (таблетки сульфасалазина и дистиллированная вода) и т. д.
Таблетки салофалька содержат 250 мг или 500 мг месалазина и назначаются в дозе 500-1500 мг/сутки (30-50 мг/кг). Кроме того, препарат применяется в виде суппозиториев (250 мг, 500 мг) 1-2 раза в день, в виде клизм (2 г/30 мл и 4 г/60 мл) 1-2 раза в день.
Мезакол (таблетка содержит 400 мг 5-АСК) назначается в дозе 400-1200 мг/сутки в зависимости от массы тела ребенка и степени тяжести НЯК.
При применении препаратов 5-АСК в ряде случаев отмечается дозозависимый эффект, что заставляет увеличивать дозу препарата для достижения ремиссии. Поддерживающая терапия (половина от назначенной терапевтической дозы) проводится длительно, что позволяет добиться стойкой ремиссии и снижает риск малигнизации толстой кишки . При проведении поддерживающей терапии от 6 месяцев до года каждые 2 недели доза снижается до 1/4 таблетки и доводится до 1/2-1/4 таблетки (общий анализ крови и мочи — один раз в 2 недели).
При длительном применении сульфасалазина (поддерживающая терапия) учитываются побочные явления препарата, в первую очередь гепатотоксичность .
Весной и осенью проводятся противорецидивные курсы с препаратами 5-АСК (0,25-0,5-1 г один раз в день в зависимости от возраста).
Ведущее место в лечении тяжелых форм НЯК занимают глюкокортикоиды (ГК). Это связано, во-первых, с тем, что препараты 5-АСК не всегда эффективны в лечении этого заболевания. Во-вторых, применение ГК дает сравнительно быстрый положительный эффект, что связано с их противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами.
Показания к назначению гормонотерапии — острое течение болезни; тяжелые формы; среднетяжелые формы (в случае если 2-недельный курс лечения аминосалицилатами оказался малоэффективным); хронические формы, плохо поддающиеся лечению другими методами; системные (внекишечные) проявления (полиартрит, увеит, гепатит, высокая лихорадка); непереносимость аминосалицилатов .
При НЯК ГК применяются: локально (ректальное введение); системно — низкие дозы, высокие дозы, альтернирующая терапия, пульс-терапия, сочетанная терапия (с 5-АСК, цитостатиками).
Обычно доза ГК (преднизолон, метилпреднизолон) варьирует от 1 до 2 мг/кг. Вначале дневную дозу препарата делят на три приема, затем переходят на однократный прием в утренние часы.
При хорошей переносимости преднизолона терапию в назначенной дозе рекомендуется проводить до достижения желаемого результата (в течение 3-4 недель), после чего доза снижается по ступенчатой схеме — на 10 мг каждые 5-7 дней. Начиная с 1/2 начальной дозы, рекомендуется однократный прием преднизолона в утренние часы, что практически не вызывает серьезных осложнений. Снижение дозы преднизолона до 1/3 начальной дозы осуществляют постепенно, по 5 мг каждые 7-10 дней в течение 2-2,5 мес. Полный курс гормональной терапии занимает от 10 до 20 недель в зависимости от формы НЯК.
Если требуется длительный курс, возможен переход на альтернирующий режим ГК терапии, который заключается в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 часов (через день). Целью альтернирующей (декадной) терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности .
При тяжелых формах НЯК наблюдается «гормонозависимость», когда отмена гормонов ведет к обострению заболевания. В таких случаях альтернирующий режим ГК терапии назначается длительно, в течение 3-6-8 месяцев.
Иногда при тяжелых формах НЯК применяется пульс-терапия, которая подразумевает внутривенное введение больших доз ГК один раз в день в течение трех суток (часто препаратом выбора служит метилпреднизолон).
Кроме преднизолона применяется метипред, лишенный нежелательной минералокортикоидной активности. Соотношение доз преднизолон-метипред составляет 5:4.
При снижении дозы преднизолона в два раза назначается сульфасалазин или 5-АСК в минимальной дозе (1/3 терапевтической дозы). Далее доза 5-АСК увеличивается и при полной отмене гормонов доводится до максимальной (терапевтическая доза), подбирающейся в зависимости от возраста (1-2 г в сутки). При достижении ремиссии доза 5-АСК может быть снижена до поддерживающей (1/2 терапевтической дозы).
При дистальных поражениях толстой кишки преднизолон назначается в виде микроклизм и свечей (микроклизмы изготавливаются из таблеток преднизолона и дистиллированной воды, свечи — из таблеток преднизолона и масла какао). С успехом применяются «капельные» микроклизмы с гидрокортизоном (гидрокортизон и дистиллированная вода), дозы которых зависят от массы тела ребенка и тяжести заболевания.
Применение кортикостероидов сопряжено с развитием ряда осложнений (иммуносупрессия, остеопороз, гипергликемия, синдром Кушинга, задержка роста, пептические язвы, гипертензия и др.). Кроме того, все чаще встречаются рефрактерные формы воспалительных заболеваний кишечника, лечение которых с помощью глюкокортикоидов не дает ожидаемого эффекта.
В последние годы разработаны и широко применяются в клинической практике (особенно при гормонорезистентных формах) гормоны «местного» действия (энтерокорт, буденофальк, будесонид). Их отличают высокая афинность к гормональным рецепторам и пресистемный метаболизм. В результате побочные явления оказываются сведены к минимуму .
Будесонид представляет собой местный, сильнодействующий, негалогеновый глюкокортикоид, обладающий противовоспалительными, антиаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами. Преимуществом препарата является то, что он оказывает местное действие и вследствие плохого всасывания, а также быстрой метаболизации не обладает системными эффектами. Высокая афинность к гормональным рецепторам в слизистой оболочке толстой кишки усиливает местное лечебное воздействие будесонида (буденофалька). Благодаря своему химическому составу будесонид высоколипофильный, он способен превосходно проникать через клеточные мембраны и распределяться в тканях, быстро подвергаясь печеночному и внепеченочному метаболизму. Постепенного уменьшения дозы не требуется, так как синдром отмены не возникает .
Антибиотики при НЯК применяются только по показаниям: после хирургического лечения, у лихорадящих больных при септических осложнениях, при токсической дилатации толстой кишки . Часто применяется длительными курсами трихопол (метронидазол) в дозе 10-20 мг/кг в сутки. Из антибиотиков при необходимости назначаются цефалоспорины.
Иммунодепрессанты (цитостатики) детям назначают очень редко из-за большого количества побочных эффектов . Вопрос о их применении встает только в случае неэффективности кортикостероидов и при непрерывном течении заболевания. При НЯК, особенно если речь идет о гормонорезистентных формах, из иммунодепрессантов назначаются 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин и т. д. .
Азатиоприн по своему химическому строению и биологическому действию близок к меркаптопурину, обладает цитостатической активностью и оказывает иммунодепрессивный эффект. Однако по сравнению с меркаптопурином иммунодепрессивное действие препарата выражено относительно сильнее при несколько меньшей цитостатической активности.
Азатиоприн назначается в дозе 100 мг в сутки на 9-12 месяцев, начинает действовать к 3-му месяцу.
Метотрексат относится к метаболитам и антагонистам фолиевой кислоты. Он препятствует синтезу пуриновых нуклеотидов, нарушает синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток, вызывая их гибель. При НЯК препарат применяют внутримышечно по 25 мг один раз в неделю в течение 12 недель.
Циклоспорин оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты, тормозит реакции клеточного и гуморального иммунитета и в настоящее время рассматривается в качестве резервного метода, когда другие средства терапии оказываются неэффективными.
Механизм действия иммуномодулирующих препаратов при НЯК связан с подавлением активности натуральных киллеров и функции цитотоксических Т-лимфоцитов.
Доказано, что применение иммуномодуляторов тималина и тактивина в комплексном лечении больных НЯК способствует коррекции состояния иммунологического дисбаланса, в частности устраняет дефицит Т-звена иммунитета, нормализует хелперно-супрессорные соотношения и индекс иммунной регуляции, что приводит к ликвидации воспалительного процесса, так как снимает аутосенсибилизацию и повышает защитные силы организма.
Известно, что воспалительные заболевания кишечника характеризуются избыточной продукцией противовоспалительных цитокинов. В последнее время начали появляться сообщения о применении биотехнологических препаратов, способных подавить воспаление . Особое внимание обращают на две молекулы: интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли (TNF-a), так как на современном этапе они являются основными мишенями противовоспалительной терапии при различных заболеваниях. В 2001 году в нашей стране зарегистрирован препарат нового поколения инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Ремикейд обладает повышенной противовоспалительной активностью.
В качестве дополнительной терапии, направленной на нормализацию процессов пищеварения и повышение иммунореактивности организма, назначаются ангиопротекторы, энтеросорбенты, кишечные антисептики, антидиарейные препараты, ферменты, биопрепараты, витамины, минеральные вещества, успокаивающие препараты, травы.
Из ангиопротекторов в целях улучшения микроциркуляции применяются пармидин (0,125-0,25 мг 3 раза в день) и трентал (0,05-0,15 мг 3 раза в день).
Часто возникает необходимость назначения энтеросорбентов (полифепана, карболена), наиболее перспективными из которых считаются энтеросгель, альгисорб, СУМС, ваулин.
У детей успешно применяются кишечные антисептики из хинолинового ряда (интестопан, интетрикс, энтеро-седив) и нитрофуранового ряда (фуразолидон, эрцефурил) и т. д.
При упорных поносах назначаются обволакивающие и вяжущие средства (алмалокс), которые, однако, следует применять очень осторожно. С этой же целью иногда назначаются атропинсодержащие антидиарейные препараты (реасек-ломотил, в состав которого входят кодеин и атропин; препарат оказывает не только антидиарейное, но и спазмолитическое действие), лиспафен (атропин сульфат и дифеноксин гидрохлорид). В последние годы более популярен имодиум (оказывает опиоидное действие). Длительное применение этого препарата при НЯК чревато возникновением токсической дилатации толстой кишки.
Новым и перспективным препаратом следует признать сандостатин, который влияет на процессы всасывания воды и электролитов в тонкой кишке, снижает концентрацию вазоактивных пептидов в крови, уменьшает частоту актов дефекации и массу кала.
Из ферментных препаратов при НЯК применяются мезим форте, креон, ликреаза, панкреатин.
На сегодняшний день наиболее перспективным является применение препарата креон 10000. Он удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам: креон 10 000 характеризуется оптимальным качественным составом ферментов в физиологической пропорции, устойчив к кислоте, размер минимикросфер препарата обеспечивает его равномерное перемешивание с пищей и одновременный с химусом пассаж через привратник. При поступлении в желудок капсула, содержащая минимикроферы, растворяется в течение 1-2 минут. Более 90 % активности ферментов достигается через 45 мин при рН более 5.5. Креон 10000 является безопасным препаратом и может применяться у всех групп пациентов независимо от пола и возраста.
Поскольку при НЯК слизистая оболочка толстой кишки представляет благоприятную почву для развития дисбактериоза, часто возникает необходимость назначения биопрепаратов. При снижении нормальной флоры назначаются бифидумбактерин, лактобактерин, бификол. На анаэробную флору (клостридии, бактероиды) влияет метронидазол, при протейном дисбиозе эффективны препараты нитрофуранового ряда.
Можно назначать клизмы с препаратами натриевых солей пропионовой и масляной кислот, а также пантотеновую кислоту (предшественницу коэнзима) для регуляции метаболизма эпителиальных клеток толстой кишки и обеспечения нормализации метаболизма колоноцитов.
Все больные должны получать комплекс витаминов — препараты калия, кальция, комплекс микроэлементов, при железодефицитных анемиях — препараты железа.
При НЯК применяются успокаивающе действующие на центральную нервную систему препараты брома, валерианового корня, рудотель, глицин, новопассит и др.
Фитотерапия (ромашка, зверобой, кровохлебка, колган и др.) является одним из компонентов комплексного лечения НЯК у детей.
При НЯК также используются вяжущие средства: дуб обыкновенный (кора), зверобой продырявленный (трава), ольха серая (шишки), черемуха, черника обыкновенная (плоды), айва обыкновенная (плоды, семена), гранат обыкновенный (кожица), кровохлебка лекарственная (корни); кровоостанавливающие: колган, кровохлебка, горец перечный (трава), крапива двудомная (листья), ольха, хвощ полевой (трава) и т. д.
Выше приведена схема лечения НЯК в зависимости от тяжести заболевания.
Проблема хирургического лечения НЯК до сих пор не решена. Существуют весьма разноречивые мнения относительно паллиативных и радикальных операций, а также сроков и объема реконструктивных операций.
Операция (колэктомия) проводится по экстренным показаниям (перфорация кишки или ее угроза, массивное кровотечение), а также при развитии карциномы в пораженной кишке. Часто показанием к оперативному вмешательству служит длительное, истощающее больного течение колита, особенно задержка роста, развившиеся на фоне не имевшей успеха интенсивной медикаментозной терапии.
Наиболее распространенным хирургическим лечением НЯК является субтотальная резекция ободочной кишки с наложением илеосигмостом. Через 10-12 месяцев при стабилизации состояния выполняются восстановительные операции — наложение анастомоза между подвздошной и прямой или сигмовидной кишкой, а также формирование тонкокишечного резервуара.
Консервативное лечение НЯК у детей основывается на следующих принципах:
5-Аминосалициловая кислота ингибирует циклооксигеназный и 5-липоксигеназный пути превращения арахидоновой кислоты и, соответственно, нарушает синтез простагландинов и лейкотриенов.
Кроме того, при действии 5-аминосалициловой кислоты снижается продукция интерлейкина-1 и иммуноглобулинов, уменьшается образование свободных кислородных радикалов, снижается миграция нейтрофилов. В связи с этим 5-аминосалициловая кислота обладает не только противовоспалительным, но и иммуносупрессорным свойствами.
Впервые 5-аминосалициловую кислоту стали применять в составе сульфасалазина в соединении с сульфаниламидным препаратом сульфапиридином (противобактериальное средство) для лечения неспецифического язвенного колита, который ранее считали инфекционным заболеванием. Предполагали, что при язвенном колите после расщепления сульфасалазина сульфапиридин будет оказывать противобактериальное действие, а 5-аминосалициловая кислота – противовоспалительное действие.
Сульфасалазин (Sulfasalazine) – соединение сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты. При назначении внутрь в тонком кишечнике всасывается умеренно (20–30 %), а в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника расщепляется с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Сульфасалазин назначают внутрь при неспецифическом язвенном колите, а также при ревматоидном артрите. После того как было установлено, что неспецифический язвенный колит не инфекционное, а воспалительное аутоиммунное заболевание, при этом заболевании 5-аминосалициловую кислоту стали применять отдельно в качестве противовоспалительного и иммуносупрессорного средства.
Месалазин (Mesalazine; месаламин, салофальк) – препарат 5-аминосалициловой кислоты в виде таблеток, которые высвобождают 5-аминосалициловую кислоту только в толстом кишечнике. Кроме того, месалазин применяют в ректальных суппозиториях и суспензии для ректального введения.
Олсалазин (Olsalazine) – соединение двух молекул 5-аминосалициловой кислоты, которое расщепляется в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника. Назначают внутрь при неспецифическом язвенном колите.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды – высокоэффективные противовоспалительные средства. Механизм их противовоспалительного действия связан со стимуляцией экспрессии гена, ответственного за образование липокортина-1, который снижает активность фосфолипазы А 2 . При этом нарушается образование простагландинов Е 2 и I 2 , лейкотриенов и ФАТ.
Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.
Глюкокортикоиды угнетают экспрессию молекул адгезии и затрудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, а также снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсические кислородные радикалы.
Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления.
Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессорными свойствами. Поэтому их особенно часто применяют при воспалительных аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, экземе и др.).
Для системного действия используют преднизолон (Prednisolone), дексаметазон (Dexametasone), триамцинолон (Triacinolone).
При бронхиальной астме ингаляционно применяют препараты глюкокортикоидов, которые относительно мало всасываются в лёгких и в основном оказывают местное противовоспалительное действие – беклометазон (Beclometasone), будезонид (Budesonid), флутиказон (Fluticasone).
10.21518/2079-701X-2017-15-44-50
М.В. ШАПИНА, к.м.н., И.Л. ХАЛИФ, д.м.н., профессор
Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих Минздрава России, Москва
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
В РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ ДОЗИРОВАНИЯ
Препараты 5-АСК являются основой лечения язвенного колита. На сегодняшний день на рынке препаратов 5-АСК, доступных для лечения язвенного колита, существует много лекарственных форм, отличающихся оболочкой, способом доставки активного вещества и режимами дозирования препарата. Целью настоящего обзора является сравнение данных форм по основным параметрам: эффективности, безопасности и приверженности к лечению.
Ключевые слова: язвенный колит, 5-аминосалициловая кислота, режим дозирования, месалазин. M.V. SHAPINA, PhD in medicine, I.L. KHALIF, MD, Prof.
State scientific center of Coloproctology them. A. N. Redheads Ministry Of Health Of Russia, Moscow USE OF 5-AMINOSALICYLIC ACID FOR TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS IN DIFFERENT DOSAGE MODES Preparations of 5-ASA are the first line treatment of ulcerative colitis (UC). Today, in the market of drugs 5-ASA available for the treatment of UC, there are many dosage forms, varying in the coating, method of delivery of active substance and dosing regimens of the drug. The aim of this review is to compare these dosage forms by the main parameters: efficiency, safety and adherence to treatment.
Keywords: ulcerative colitis, 5-aminosalicylic acid, dosage regimen, mesalazine.
ПРЕПАРАТЫ 5-АСК В ИСТОРИЧЕСКОЙ ПЕРСПЕКТИВЕ
В исторической перспективе попытки лечения воспалительных заболеваний кишечника предпринимались достаточно давно. Но эра успешного лечения язвенного колита (ЯК) началась после появления сульфасалазина, разработанного Наной Шварц в 1942 г. . Сульфасалазин состоит из 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), связанной с сульфапиридином через диазо-связь. Эта связь легко расщепляется бактериальными азоредуктазами в толстой кишке с получением двух компонентов . Было установлено, что месалазин является терапевтически активным компонентом, тогда как сульфапиридин, который в основном всасывается в кровь, считается функционирующим исключительно как молекула-носитель .
Назначение пациентам 5-АСК без специальной оболочки или несвязанной с молекулой-носителем показало, что месалазин легко абсорбируется в верхних отделах тонкой кишки и не может достичь толстой кишки в терапевтических концентрациях . Связь с молекулой сульфапиридина в значительной степени противостоит преждевременному всасыванию и, следовательно, может служить в качестве системы доставки, которая доставляет 5-АСК в пораженные участки толстой кишки . Несмотря на то, что применение кортикостероидов оказывает более выраженный клинический эффект по сравнению с 5-АСК, применение гормональных препаратов ограничено по времени из-за развития тяжелых побочных эффектов . Именно эту проблему и смогло решить появле-
ние препаратов 5-АСК, которые доказали свою эффективность в клинических испытаниях не только для индукции ремиссии, но и, что более важно, для ее поддержания на протяжении длительного времени .
Однако, несмотря на значительный прорыв в терапии ЯК, у порядка 30% пациентов, получавших сульфасалазин, отмечались такие нежелательные явления, как лейкопения с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные поражения, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. . Основной причиной большого числа нежелательных явлений была именно молекула сульфапиридина, токсичность которой уже была доказана ранее. При этом часть нежелательных явлений оказалась зависима от дозы препарата, что значительно ограничило терапевтические возможности . Более 10 лет исследований потребовалось на поиск и совершенствование альтернативных систем доставки 5-АСК.
Проблема токсичности была решена созданием препаратов 5-АСК без сульфапиридина в молекуле месала-зина. Как и сульфасалазин, эти препараты плохо всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но легко метаболизируются кишечной флорой в нижних отделах кишечника . Эффективность и безопасность препаратов 5-АСК были оценены в многочисленных клинических исследованиях, которые доказали клиническую эффективность и безопасность месалазина, несмотря на то, что ряд исследований не имел достаточной статистической мощности для окончательных выводов. Систематические обзоры показали, что пероральный
прием 5-АСК в дозах 2 г в день и выше более эффективен, чем плацебо . Таким образом, они не уступают сульфасалазину по эффективности, а возможно, и превосходят его, но лишены его побочных эффектов.
МНОГООБРАЗИЕ ФОРМ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК
Существуют различные формы препаратов 5-АСК - для системной терапии (для перорального приема) и для местной терапии (препараты, которые непосредственно вводят в толстую кишку). Среди препаратов 5-АСК для местной терапии выделяют свечи (их действие распространяется только на прямую кишку), пену (для лечения воспаления в прямой и сигмовидной кишке) и микроклизмы (достигают левого изгиба ободочной кишки). Все препараты местной терапии назначают при поражении дистальных отделов толстой кишки или левостороннем поражении. Системная терапия препаратами 5-АСК проводится пациентам с распространенным поражением толстой кишки (первая линия терапии при тотальном и левосторонем ЯК, вторая линия терапии при проктите). В настоящее время существуют различные пероральные формы доставки месалазина в толстую кишку: замедленного (пролонгированного) и немедленного (непролонгированного) высвобождения 5-АСК; покрытые кишечнорастворимой оболочкой и покрытые полупроницаемой мембраной (высвобождение 5-АСК по времени). Основная задача пероральных форм -доставить максимальное количество активного действующего вещества в воспаленные участки толстой кишки, т.к. ремиссия ЯК напрямую зависит от концентрации 5-АСК в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) (рис. 1) .
К непролонгированным формам 5-АСК относятся таблетки Салофальк, Асакол и Месакол. Во избежание потери месалазина в верхних отделах ЖКТ эти препараты покрыты кишечнорастворимой оболочкой, растворяющейся при различных уровнях рН. Таблетки препарата Салофальк покрыты оболочкой, состоящей из ЕиСгадй L - смолы, которая растворяется при рН выше 6,0 . Оболочка препарата Асакол состоит из ЕиСгадк S, смолы, которая растворяется при рН выше 7,0. В состав оболочки препарата Месакол входят как ЕиСгадк S, так и ЕиСгадк L .
Рисунок 1. Ремиссия ЯК прямо зависит от концентрации
5-АСК в СОТК
80 70 60 50 -40 -30 -20 10
Пациенты с эндоскопической ремиссией ЯК (n = 48)
Пациенты без эндоскопической ремиссии ЯК (n = 25)
Рисунок 2. Препараты с pH-зависимым высвобождением
обеспечивают наибольшую концентрацию 5-АСК в зоне воспаления при ЯК
pH-зависимое высвобождение -2,4 г/день (n=73)
Пролекарства - Замедленное сульфасалазин - высвобождение 3,0 г/день (n=18) независимо от pH -3,0 г/день (n=11)
В поисках максимального терапевтического эффекта в просвете толстой кишки препараты месалазина непрерывно эволюционировали, появлялись новые лекарственные формы, обеспечивающие постоянный рост эффективности терапии ЯК . Наиболее современными считаются формы пролонгированного высвобождения месалазина. К ним относятся препараты Пентаса, таблетки и гранулы, Салофальк, гранулы, Мезавант, таблетки.
Пентаса состоит из микрогранул 5-АСК, на которые, после приема внутрь, распадаются как таблетки, так и гранулы препарата. Микрогранулы покрыты полупроницаемой мембраной из этилцеллюлозы, разработанной для контролируемого высвобождения, которое начинается в двенадцатиперстной кишке и продолжается до пораженных участков дистальных отделов кишечника . Однако при раннем начале высвобождения 5-АСК в тонкой кишке повышается риск снижения ее концентрации в СОТК. Так, из-за раннего начала высвобождения около 30-50% принятой дозы Пентасы абсорбируется в тонкой кишке . Было доказано, что препараты рН-зависи-мого высвобождения обеспечивают более высокую концентрацию месалазина в слизистой оболочке толстой кишки по сравнению с другими формами 5-АСК (рис. 2) .
Поэтому альтернативой обычным формам месалазина является использование препаратов, способных обеспечить значимый уровень 5-АСК в дистальных отделах толстой кишки. Показана высокая эффективность новых форм месалазина - гранул 5-АСК и MMX месалазина (Мезавант), которые превосходят обычные 5-АСК при дистальном ЯК .
Салофальк, гранулы, представляет собой препарат с замедленным высвобождением 5-АСК с оболочкой из Eudragit L. . В месалазине MMX (препарат Мезавант) использована технология мультиматриксной системы (MuLti Matrix System (MMX®) - зарегистрированная торговая марка Cosmo Technologies Limited) для того, чтобы замедлить высвобождение месалазина и обеспечить доставку активного действующего вещества в толстую кишку . В то время как другие пероральные пре-
параты 5-АСК выделяют месалазин в просвет толстой кишки, мультиматриксная система Мезаванта обладает эффектом адгезии, благодаря чему происходит «прилипание» 5-АСК к стенке толстой кишки, что позволяет создать высокую концентрацию месалазина в СОТК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую (рис. 3) .
Препараты 5-АСК являются базисной терапией, которая необходима всем пациентам с ЯК. Поскольку полное излечение больных ЯК достигается только путем удаления субстрата заболевания (колпроктэктомии), при достижении ремиссии неоперированный больной должен оставаться на постоянной поддерживающей (противоре-цидивной) терапии, основу которой, как правило, составляют 5-АСК . Данные препараты используются как для индукции, так и для поддержания ремиссии .
ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ ЯК
Целью терапии ЯК является достижение и поддержание бесстероидной ремиссии (прекращение приема ГКС в течение 12 недель после начала терапии), профилактика осложнений ЯК, предупреждение операции, а при про-грессировании процесса, а также развитии опасных для жизни осложнений - своевременное назначение хирургического лечения .
Согласно Европейскому консенсусу ЕССО и Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению язвенного колита, показаниями к назначению системной терапии препаратами 5-АСК является левостороннее или тотальное поражение толстой кишки легкой и средней тяжести. Для индукции ремиссии назначают 2,4-4,8 г месалазина (в зависимости от эндоскопической активности) в день перорально в сочетании с местной терапией препаратами 5-АСК или местным применением глюкокортикостероидов в течение не менее 37-45 дней согласно консенсусу ЕССО. Российские эксперты рекомендуют продолжить терапию до 6-8 недель при достижении положительного ответа через 2 недели .
Целью лечения при этом является достижение клини-ко-эндоскопической ремиссии ЯК . Переходить на поддерживающую терапию следует после достижения эндоскопической ремиссии, которую необходимо контролировать (рис. 4). В ходе ведения больного возможна неинвазивная оценка заживления слизистой оболочки (эндоскопической ремиссии, адекватности поддерживающей терапии) - исследование концентрации фекального кальпротектина с периодичностью не реже 1 раза в 3 месяца.
ПОДДЕРЖАНИЕ РЕМИССИИ ЯК
Препараты 5-АСК являются первой линией поддерживающей терапии у пациентов, ответивших на месалазин или стероиды (внутрь или ректально).
Пациентам, достигшим ремиссии язвенного колита на фоне терапии препаратами 5-АСК, пероральная доза препарата, после получения клинического ответа, может быть уменьшена до поддерживающей дозы £2,0 г в день. При ректальном введении - 3 г в неделю в разделенных дозах . Согласно Российским клиническим рекомендациям, для поддерживающей терапии месалазин (5-АСК) назначается перорально 1,2-2,4 г в сутки. Дополнительно рекомендуется ректальное введение месалазина 1-2 г три раза в неделю . Однако дозы могут быть подобраны индивидуально, так как в некоторых случаях необходимы более высокие поддерживающие дозы 5-АСК.
В соответствии с Европейским консенсусом ЕССО, назначение дозировок пероральных 5-АСК менее 2,0 г в день для поддержания ремиссии нецелесообразно , даже если в инструкциях по медицинскому применению препаратов указаны меньшие дозировки 5-АСК. Назначение 5-АСК в дозах ниже рекомендованных или их самовольное снижение пациентом с большой долей вероятности могут вести к срыву клинической ремиссии.
Устойчивая к среде желудка полимерная оболочка начинает растворяться при рН»6,8 в терминальных отделах подвздошной кишки
Гидрофильная матрица взаимодействует с кишечным содержимым и формирует вязкую гелеобразную массу, обеспечивая пролонгированное равномерное распределение 5-АСК на всем протяжении толстой кишки
Липофильная матрица обеспечивает адгезию месалазина к слизистой оболочке кишечника, поддерживая
высокую концентрацию 5-АСК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую
Рисунок 4. Эндоскопическая картина ЯК
Эндоскопическая картина ЯК, умеренная степень активности воспалительного процесса
Эндоскопическая картина ЯК,
минимальная степень активности воспалительного процесса
Эндоскопическая картина перенесенного ранее воспаления
Эндоскопическая ремиссия ЯК
Фотографии являются собственностью ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России
В случаях когда на фоне лечения препаратами 5-АСК в дозе 4,0-4,8 г в день достигнута ремиссия, а при переходе на поддерживающую терапию в более низких дозах возникает обострение заболевания, то рекомендовано проведение постоянной поддерживающей терапии препаратами 5-АСК в терапевтической дозе 4,0-4,8 г в день.
Препараты 5-АСК для поддержания ремиссии назначаются также тогда, когда ремиссия достигнута с помощью глюкокортикостероидов (ГКС). В данном случае препараты 5-АСК назначают на фоне снижения дозы систем-
ных ГКС, когда их суточная доза достигает 40-45 мг, эквивалентных преднизолону. Следует особо отметить, что ГКС не могут применяться в качестве поддерживающей терапии, поэтому после 3 месяцев терапии следует отменить применение ГКС при сохранении базовой терапии 5-АСК .
Препараты 5-АСК назначают для ежедневного приема, распределяя суточную дозу на несколько приемов либо принимая однократно в день (как для препарата Мезавант с ММХ®-системой доставки месалазина ). Согласно современным рекомендациям, применение 5-АСК 1 раз в день предпочтительно для поддерживающей терапии у пациентов с ЯК .
Поддерживающую терапию левостороннего и тотального ЯК целесообразно проводить комбинацией перо-ральных и ректальных форм 5-АСК. В ряде случаев можно проводить монотерапию мультиматриксной формой месалазина (препарат Мезавант), при применении которой отмечается достаточная концентрация 5-АСК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую (рис. 5). Доказано, что длительный непрерывный прием месалазина ММХ в качестве монотерапии сравним по клинической эффективности с применением комбинированной терапии (сочетание пероральных и ректальных форм 5-АСК) для лечения дистальных форм ЯК . У части пациентов при выраженном воспалении дистальных отделов может наблюдаться недостаточный ответ, поэтому для повышения концентрации 5-АСК в слизистой оболочке прямой кишки к данной пероральной форме следует добавить ректальную форму 5-АСК. При этом важно исключить, что сниженный ответ на монотерапию не был связан с неприверженностью терапии.
Пациенты с язвенным колитом должны получать постоянную поддерживающую терапию в течение всей своей жизни (в качестве альтернативы колпроктэктомии). При проведении адекватной противорецидивной терапии в течение 5 лет удается избежать обострений у половины пациентов, а в течение 10 лет - у 20% больных .
Рисунок 5. ММХ® обеспечивает равномерное распределение месалазина на всем протяжении толстой кишки
(СоЗД Etomacfl
Rectum -- Sigmoid Colon
Гамма-сцинтиграфия 1 таблетки Мезаванта 1,2 г
СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК ДЛЯ ИНДУКЦИИ РЕМИССИИ
Эффективность
В двух исследованиях показаны результаты сравнения эффективности однократного и многократного режимов приема месалазина для индукции ремиссии ЯК .
Согласно данным первого исследования, в которое были отобраны 380 пациентов с активным ЯК, 79,1% пациентов в группе однократного приема (п = 191) и 75,7% в группе трехкратного приема (п = 189) достигли клинической ремиссии (р = 0,001 для непревосходства). Таким образом, прием 3 г месалазина 1 раз в день оказался столь же эффективным, как прием 1 г месалазина 3 раза в день для индукции ЯК. По причине более высокой приверженности при однократном режиме приема следует отдавать предпочтение ему.
По данным второго исследования, в котором пациенты (п = 206) были рандомизированы в 2 группы лечения месалазином (4 г в сутки, 8 недель), в режиме приема 1 раз в день или 2 раза в день, утром и вечером. Пациенты также получали ректальную форму месалазина 1 г в день на протяжении 4 недель. По результатам исследования была достигнута первичная конечная точка непревосходства двукратного режима дозирования над однократным по достижении клинической и эндоскопической ремиссии на 8-й неделе (41,8% против 52,1% соответственно, 95% доверительный интервал, р = 0,14). Улучшение по шкале иС^А! (92% против 79%; р = 0,01) и заживление слизистой (87,5% против 71,1%; р = 0,007) было выше в группе однократного приема, время достижения ремиссии значимо меньше (26 против 28 дней; р = 0,04).
Безопасность
Статистически значимой разницы в частоте побочных эффектов между однократным и традиционным дозированием не наблюдалось .
Таблица. Режим дозирования пероральных форм 5-АСК
Препарат Доза Кратность приема при обострении ЯК Кратность приема для поддерживающей терапии ЯК
Сульфасалазин (таб.) 500 мг 8 таблеток в сутки на 4 приема 4 таблетки в сутки на 4 приема
Месакол (таб.) 400 мг 10 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3-4 приема
Асакол (таб.) 400 мг 800 мг 10 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3 приема 3 таблетки в сутки на 3 приема
Пентаса (таб.) 500 мг 8 таблеток в сутки на 2-4 приема 4 таблетки в сутки на 2-4 приема
Пентаса (гранулы) 1 г 2 г 4 пакетика в сутки на 2 приема 2 пакетика в сутки на 2 приема 2 пакетика в сутки на 2 приема 1 пакетик в сутки
Салофальк (таб.) 250 мг 500 мг 16 таблеток в сутки на 4 приема 8 таблеток в сутки на 4 приема 8 таблеток в сутки на 4 приема 4 таблетки в сутки на 4 приема
Салофальк (гранулы) 500 мг 1 г 8 пакетиков в сутки на 1-3 приема 4 пакетика в сутки на 1-3 приема 4 пакетика в сутки на 1-3 приема 2 пакетика в сутки на 1-2 приема
Мезавант (таб. ММХ) 1,2 г 4 таблетки 1 р/сут 2 таблетки 1 р/сут
*В пересчете на максимальные дозировки в соответствии с клиническими рекомендациями (4,0-4,8 г - для индукции ремиссии ЯК; 2,0-2,4 г - для поддержания ремиссии ЯК).
СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ РЕМИССИИ
Эффективность
В трех исследованиях (на 1 871 пациенте) сообщалось об эффективности поддерживающего лечения с точки количества пациентов, остающихся в клинической и эндоскопической ремиссии в течение шести месяцев . Среди пациентов, получавших препарат однократно, у 19% пациентов отмечен рецидив заболевания в течение 6 месяцев терапии по сравнению с 18% пациентов, получавших препарат в стандартном режиме (ОШ 1,02, 95% ДИ от 0,85 до 1,23). При этом сравнении статистически значимых различий не выявлено (р = 0,76, 12 = 0%). При сопоставлении подгрупп по форме препарата каких-либо различий в эффективности между однократным назначением и обычным дозированием не выявлено.
В восьми исследованиях (на 3 127 пациентах) показаны результаты поддержания клинической и эндоскопической ремиссии через 12 месяцев . Статистически значимых отличий в показателях рецидивов через 12 месяцев не выявлено. В группах пациентов, получавших препарат один раз в день, доля пациентов с рецидивом составила 29%, тогда как в группе пациентов, получавших препарат в стандартном режиме дозировки, 31% ^ - 0,91, 95% ДИ от 0,82 до 1,01). При этом сравнении не было выявлено статистически значимых отличий (р = 0,26, 12 = 22%). Так как эффективность приема месалазина для поддержания ремиссии в однократном и многократном режиме приема не различается, следует отдавать предпочтение приему препарата 1 раз в день вследствие более высокой приверженности пациентов и, соответственно, лучших результатов терапии.
Безопасность
В шести исследованиях (на 2 714 пациентах) показана доля пациентов, которые отмечали, по крайней мере, одно нежелательное явление .
В частоте нежелательных явлений статистически значимых отличий не получено. Приблизительно по 45% пациентов в группе однократного ежедневного приема препарата и в группе стандартного режима дозирования отмечали, по крайней мере, одно нежелательное явление (ОШ 1,00, 95% ДИ от 0,92 до 1,08). При этом сравнении статистически значимых отличий не получено (р = 0,43; 12 = 0%). В семи исследованиях (на 3 737 пациентов) показана доля пациентов, которые были выведены из исследований в связи с нежелательными явлениями . Различия в группах с разным режимом дозирования препарата не зафиксированы.
Наиболее распространенными побочными эффектами, отмеченными в исследованиях, были следующие: диспепсия, боль в животе, диарея, головная боль, назофарин-гит, воспаление верхних дыхательных путей, гастроэнтерит и ухудшение язвенного колита .
ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ
Пациенты с ЯК сталкиваются с необходимостью приема большого количества препаратов в день. Многие пациенты не придерживаются стандартных режимов приема нескольких доз (два или три раза в день), что может привести к снижению эффективности и увеличению риска рецидива у пациентов в ремиссии и худшему долгосрочному прогнозу . Плохая приверженность к лечению может быть особенно выражена у пациентов в ремиссии, поскольку у пациентов отсутствуют постоянные симптомы, которые стимулируют их принимать лекарства. На приверженность пациентов с язвенным колитом к терапии влияют многие факторы: активность и продолжительность заболевания, стоимость лечения, страх нежелательных явлений, индивидуальные психосоциальные характеристики и взаимоотношения пациента и врача . Несмотря на то что множественные факторы влияют на приверженность к лекарственной терапии у пациентов с ЯК, считается, что большое количество таблеток и схемы с несколькими приемами препарата в день являются основными опре-
деляющими факторами недостаточной приверженности . Так, интернет-опрос, проведенный среди пациентов с ВЗК в США, с участием 1 595 пациентов с язвенным колитом, принимающих 5-АСК, показал, что 65% (944) пациентов признали, что они не привержены терапии. При этом 90% из них отметили в качестве основной причины несоблюдение режима приема - «просто забыл» принять препарат. Дополнительно были указаны причины - частый прием в день и большое количество таблеток, ректальное применение, неудобство приема. Обобщая данные опроса, следует заключить, что применение пероральных форм месалазина, принимаемых
1 раз в день, предпочтительно для пациентов . Также в крупном открытом исследовании реальной клинической практики по результатам анализа данных около
2 тыс. пациентов с ЯК было подтверждено, что препарат Мезавант (месалазин ММХ) с режимом приема 1 раз в сутки показал наибольшую приверженность по сравнению с препаратами, принимаемыми два и более раза в сутки .
Таким образом, препараты мезалазина, которые включают однократное ежедневное дозирование, могут улучшить приверженность и результаты лечения (табл.).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Появление препаратов 5-АСК существенно изменило подход к лечению ЯК. Этот класс на протяжении 45 лет
остается базовой терапией данного заболевания как для индукции, так и для поддержания ремиссии. Месалазин характеризуется высокой эффективностью для лечения легких и среднетяжелых форм ЯК, а также хорошим профилем безопасности.
Так как неоперированные больные после достижения ремиссии должны оставаться на постоянной поддерживающей (противорецидивной) терапии 5-АСК, важно
выбирать терапию, к которой пациенты будут привержены в течение длительного времени.
Появление новых форм месалазина, позволяющих повысить концентрацию 5-АСК в дистальных отделах толстой кишки и сократить режим дозирования до однократного в сутки, привело к повышению приверженности пациентов к лечению, что, в свою очередь, является прогнозом длительного поддержания ремиссии у пациентов с ЯК. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Svartz N. SaLazopyrin, a new sulfanilamide preparation. A. Therapeutic Results in Rheumatic Polyarthritis. B. Therapeutic Results in Ulcerative Colitis. C. Toxic Manifestations in Treatment with SuLfaniLamide Preparations. Acta Med. Scand, 2009 Apr, 110(6): 577-598.
2. Peppercorn MA and Goldman P. The roLe of intestinal bacteria in the metabolism of saLicy-LazosuLfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1972 Jun, 181(3): 555-62.
3. Azad Khan AK, Piris J, and TrueLove SC. An experiment to determine the active therapeutic moiety of suLphasaLazine. Lancet (London, England), 1977 Oct, 2(8044): 892-5.
4. KLotz U, Maier K, Fischer C, and HeinkeL K. Therapeutic efficacy of suLfasaLazine and its metaboLites in patients with uLcerative coLitis and Crohn"s disease. N. Engl. J. Med., 1980 Dec, 303(26): 1499-502,
5. van Hees PA, Bakker JH, and van Tongeren JH. Effect of suLphapyridine, 5-aminosaLicyLic acid, and pLacebo in patients with idiopathic proctitis: a study to determine the active therapeutic moiety of suLphasaLazine. Gut, 1980 JuL, 21(7): 632-5.
6. Schroder H and CampbeLL DES. Absorption, metaboLism, and excretion of saLicyLazosuLfapy-ridine in man. Clin. Pharmacol. Ther., 1972 JuL, 13(4): 539-551.
7. Haagen O NieLsen and Bondesen S. Kinetics of 5-aminosaLicyLic acid after jejunaL instiLLation in man. Br.J. Clin. Pharmacol, 1983 Dec, 16(6): 738-40.
8. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, Richens A, and Richards D. MetaboLism and urinary excretion of 5-amino saLicyLic acid in heaLthy voLunteers when given intravenousLy or reLeased for absorption at different sites in the gastrointestinaL tract. Gut, 1987 Feb, 28(2): 196-200.
9. TrueLove SC and Witts LI. Cortisone in uLcerative coLitis; finaL report on a therapeutic triaL. Br. Med. J, 1955 Oct, 2(4947): 1041-8.
10. TrueLove SC and Witts LJ. Cortisone and corti-cotrophin in uLcerative coLitis. Br. Med. J., 1959, 1(5119): 387-394.
11. Misiewica JJ, Lennard-Jones JE, ConneLL AM. ControLLed triaL of suLfasaLazine in maintenance therapy for uLcerative coLitis. Lancet, 1965, 1: 185-8.
12. SutherLand L, May G, and Shaffer E. SuLfasaLazine revisited: a meta-anaLysis of 5-aminosaLicyLic acid in the treatment of uLcerative coLitis. Ann Intern Med, 1993, 118, 540-9.
13. NieLsen OH. SuLfasaLazine intoLerance. A retrospective survey of the reasons for discontinuing treatment with suLfasaLazine in patients with chronic infLammatory boweL disease. Scand. J. Gastroenterol, 1982 Apr, 17(3): 389-93.
14. D"lnca R. 5-ASA coLonic mucosaL concentrations resuLting from different pharmaceuticaL formuLations in uLcerative coLitis. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.
15. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA, and Sircus W. Adverse Reactions during SaLicyLa-zosuLfapyridine Therapy and the ReLation with Drug MetaboLism and AcetyLator Phenotype. N. Engl. J. Med, 1973 Sep, 289(10): 491-495.
16. SutherLand LR and MacDonaLd JK. OraL 5-aminosaLi-cyLic acid for maintenance of remission in uLcerative coLitis. In Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, UK: John WiLey & Sons, Ltd, 2006.
17. Sutherland LR, Roth DE, and Beck PL. ALternatives to SuLfasaLazine: A Meta-anaLysis of 5-ASA in the Treatment of ULcerative CoLitis. Inflamm. Bowel Dis, 1997, 3(2): 65-78.
18. Feagan BG and MacDonald JK. Oral 5-aminosalicyl-¡c acid for maintenance of remission In ulcerative colitis. In Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2012.
19. Hardy JG, Healey JNC, and Reynolds JR. Evaluation of an enteric-coated delayed-release 5-aminosalicylic acid tablet in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol. Ther, 2007 Mar, 1(4): 273-280.
20. Dew MJ, Harries AD, Evans N, Evans BK, and Rhodes J. Maintenance of remission in ulcerative colitis with 5-amino salicylic acid in high doses by mouth. Br. Med. J. (Clin Res. Ed), 1983, 287(6384): 23-4.
21. Князев О.В., Беляков Н.И., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. Эффективность терапии язвенного колита средней степени тяжести месала-зином ММХ. Терапия, 2017, 1(11).
22. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, Hansen SH, Binder V, Halskov S, and Flachs H. 5-amino-salicylic acid in a slow-release preparation: bioa-vailability, plasma level, and excretion in humans. Gastroenterology, 1982 Nov, 83(5): 1062-70.
23. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Пентаса гранулы, пролонгированного действия для приема внутрь: http://grls.rosminzdrav.ru.
24. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Пентаса таблетки, пролонгированного действия: http://grls.rosminzdrav.ru.
25. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, Kucharzik T, Molnár T, Raine T, Sebastian S, de Sousa HT, Dignass A, Carbonnel F, and European Crohn"s and Colitis Organisation . Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. J. Crohns. Colitis, 2017 Jul, 11(7): 769-784.
26. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K, and Joseph R. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut, 2008, 57(7): 893-902.
27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U, and Klotz U. Successful acute treatment of chronic inflammatory intestinal diseases with oral 5-aminosalicylic acid. Dtsch. Med. Wochenschr, 1985 Mar, 110(10): 363-8.
28. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R, Eichler HG, and Müller M. Gastrointestinal transit and 5-ASA release from a new mesalazine extended-release formulation. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003 Feb, 17(3): 395-402.
29. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Ассоциации Коло-проктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология, 2017, 1(59).
30. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Мезавант таблетки пролонгированного действия, покрытые кишечнораство-римой оболочкой: http://grls.rosminzdrav.ru.
31. Kruis W, Kiudelis G, Racz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R, and Mueller R. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut, 2009, 58(2): 233-240.
32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewit AAM, Probert CS, and Aoucheta D. Randomised clinical trial: Once- vs. twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2013, 37(8): 767-775.
33. Kane S, Huo D, and Magnantl K. A pilot feasibility study of once daily versus conventional dosing mesalamine for maintenance of ulcerative colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2003 May, 1(3): 170-3.
34. Sandborn WJ, Korzenik J, Lashner B, Leighton JA, Mahadevan U, Marion JF, Safdi M, Sninsky CA, Patel RM, Friedenberg KA, Dunnmon P, Ramsey D, and Kane S. Once-daily dosing of delayed-release oral mesalamine (400-mg tablet) is as effective as twice-daily dosing for maintenance of remission of ulcerative colitis. Gastroenterology, 2010 Apr, 138(4): 1286-96, 1296-3.
35. D"Haens G, Sandborn WJ, Barrett K, Hodgson I, and Streck P. Once-daily MMX(®) mesalamine for endoscopic maintenance of remission of ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol, 2012 Jul, 107(7): 1064-77.
36. Kane S, Holderman W, Jacques P, and Miodek T. Once daily versus conventional dosing of pH-dependent mesalamine long-term to maintain quiescent ulcerative colitis: Preliminary results from a randomized trial. Patient Prefer. Adherence. 2008 Feb, 2: 253-8.
37. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P, and Dignass A. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing. J. Crohns. Colitis, 2012 May, 6(4): 476-82.
38. Prantera C, Kohn A, Campieri M, Caprilli R, Cottone M, Pallone F, Savarino V, Sturniolo GC, Vecchi M, Ardia A, and Bellinvia S. Clinical trial: ulcerative colitis maintenance treatment with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre study comparing MMX® with Asacol®. Aliment. Pharmacol. Ther, 2009 Nov, 30(9): 908-918.
39. Hawthorne AB, Stenson R, Gillespie D, Swarbrick ET, Dhar A, Kapur KC, Hood K, and Probert CSJ. One-year investigator-blind randomized multicenter trial comparing Asacol 2.4 g once daily with 800 mg three times daily for maintenance of remission in ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis, 2012 Oct, 18(10): 1885-93.
40. Kruis W, Jonaitis L, Pokrotnieks J, Mikhailova TL, Horynski M, Batovsky M,Lozynsky YS, Zakharash Y Racz I, Kull K, Vcev A, Faszczyk M, Dilger K, Greinwald R, and Mueller R. Randomised clinical trial: a comparative dose-finding study of three arms of dual release mesalazine for maintaining remission in ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2011 Feb, 33(3): 313-322.
41. Watanabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T, and Suzuki Y. Comparison of OD and TID oral mesalazine for maintenance of remission in quiescent ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized multicenter study. Inflamm. Bowel Dis, 2013 Jul, 19(8): 1681-90.
42. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, and Hanauer SB. Prevalence of nonadherence with maintenance mesalamine in quiescent ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol, 2001 Oct, 96(10): 2929-33.
43. Ediger JP, Walker JR, Graff L, Lix L, Clara I, Raw-sthorne P, Rogala L, Miller N, McPhail C, Deering K, and Bernstein CN. Predictors of medication adherence in inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol, 2007 Jul, 102(7): 1417-26.
44. Loftus EV. A practical perspective on ulcerative colitis: patients" needs from aminosalicylate therapies. Inflamm. Bowel Dis, 2006 Dec, 12(12): 1107-13.
45. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодикова О.М. Лечение язвенного колита легкого и среднетяже-лого течения. Фарматека. 2, 2013.
46. Lachaine J. et al. Medication adherence and persistence in the treatment of Canadian ulcerative colitis patients: analyses with the RAMO database. BMC Gastroenterology 2013. 13.
» Лекарства при язвенном колите — обзор
Внимание: информация не предназначена для самолечения. Мы не гарантируем ее точность, достоверность и уместность в вашем случае (хотя и стремимся к этому). Лечение должно назначаться врачом-специалистом.
Волшебных лекарств, позволяющих полностью избавиться от неспецифического язвенного колита, не существует, однако выбор препаратов, позволяющих добиться устойчивой ремиссии при ВЗК, достаточно широк.
Рассмотрим некоторые особенности медикаментозной терапии при данном заболевании (о других методах борьбы с НЯК — хирургическом вмешательстве, щадящей диете — рассказано ).
Как отмечают С.Р. Абдулхаков и Р.А. Абдулхаков в статье «НЯК: современные подходы к диагностике и лечению», существуют две базисные группы препаратов, применяющихся в борьбе с язвенными колитами:
Средства 5-аминосалициловой кислоты увеличивают местную концентрацию простагландинов, оказывающих цитопротективное действие (т.е., повышающих защитные возможности слизистой оболочки кишечника).
К группе относятся, в первую очередь, такие известные средства, как сульфасалазин и месалазин.
Сульфасалазин — старый препарат, он используется уже более полувека. Его недостаток — разнообразные побочные эффекты, от тошноты до головной боли. Побочки проявляются примерно в четверти случаев. Негативный эффект объясняется воздействием сульфапиридина, который образуется при расщеплении лекарства и не даёт собственного противовоспалительного эффекта.
Месалазин (препараты с 5-АСК в более чистом виде) — более современная разработка. В список медикаментов на основе месалазина входят салофальк, месакол, пентаса, тидокол. Пока это самые лучшие средства при НВЗК. Они дают сравнительно мало побочных эффектов, их порой рекомендуют даже детям, а также беременным и кормящим женщинам.
Препараты группы выпускаются в различных лекарственных формах — не только в таблетках, но и в ректальных суппозиториях, в микроклизмах. Свечи и микроклизмы используются при лечении НЯК очень широко, так как при данном типе ВЗК, в первую очередь, поражаются дистальные (нижние) отделы толстого кишечника.
Срок применения аминосалицилатов бывает довольно продолжительным — месяцы, а то и годы. Правильное и своевременное прекращение терапии позволяет предотвратить рецидив заболевания.
Известные ГКС, которые выписывают при неспецифическом язвеном колите — это:
Глюкокортикостероиды вводятся и преорально, и ректально, и внутривенно.
Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, иммунодепрессивным и антитоксическим действием.
Возможные негативные воздействия при длительном приёме препаратов ГКС — повышение давления, избыточный рост терминальных волос, акне. В худших случаях не исключается развитие стероидного остеопороза и неврологических патологий.
Если НЯК проявляется в лёгкой степени, глюкокортикостероиды необязательны; лечение часто ограничивается курсом аминосалицилатов.
Какие препараты используют в борьбе с язвенным колитом помимо ГКС и 5-АСК?
При резистентности к стероидам (она выявляется примерно у 16% больных) или, напротив, стероидозависимости в схему терапии включают иммуносупрессоры — циклоспорин, азатиоприн.
В ситуациях, когда НЯК обнаруживается одновременно с кишечной инфекцией, приходится обращаться к антибиотикам широкого спектра (гентамицин, канамицин и проч.). Антибактериальные препараты требуются и при угрозе сепсиса или токсического мегаколона.
Владельцы патента RU 2498810:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиоксидантной активностью, содержащему в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство обладает выраженным антиоксидантным действием и рекомендовано для коррекции процессов свободнорадикального окисления. 1 ил., 2 табл., 2 пр.
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), и может быть использовано в комплексном лечении болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК) и хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).
В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации БК занимает одно из ведущих мест (Белоусова Е.А., 2008). Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию (Белоусова Е.А., 2007). 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК. Согласно Европейскому Консенсусу по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых средств лечения.
Известны суппозитории ректальные "Апроксид" для лечения воспалительных заболеваний прямой кишки, содержащие, г на один суппозиторий: прополис - не менее 0,09, в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 0,3-0,5 и консервант 0,008-0,01, а также водорастворимую основу - остальное. В качестве водорастворимой основы суппозитории содержат полиэтиленоксидную основу, в частности полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000 или смеси полиэтиленоксидов с молекулярной массой 1500 и 4000 [патент RU 2137468, 1999 г.].
Известны суппозитории ректальные, содержащие прополис, димексид, моноглицериды дистиллированные, смесь витепсолов Н-15 и W-35 в соотношении 50-70:30-50 в достаточном количестве до получения массы суппозитория 1,4-2,0 [патент RU 2207138, 2003 г.].
Известны суппозитории ректальные "Олестезин", которые содержат лекарственное вещество - облепиховое масло в виде концентрата и дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы -полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при определенном соотношении компонентов на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г [патент RU 2212882, 2003 г.].
Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные суппозитории Салофальк для комплексного лечения НЯК и БК любой локализации, содержащие действующее вещество месалазин в количестве 250 или 500 мг и основу суппозиторную - твердый жир, стоимость суппозиториев в дозировке 500 мг в количестве 30 штук в одной упаковке составляет 2139 рублей . Среди лечебных свойств препарата "Салофальк" инструкция называет местное противовоспалительное действие, антибактериальное и антиоксидантное действие. Недостатком данных суппозиториев является высокая стоимость.
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих антиоксидантной активностью.
Технический результат - повышение антиоксидантной активности средства.
Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, согласно изобретению в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
5-аминосалициловая кислота 0,5 кверцетин 0,1 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16 лутрол F127 0,66 глицерин 0,66 кремофор RH-40 1,33.
Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показано влияние вспомогательных веществ лутрола F127, глицерина и кремофора RH-40 на высвобождение действующих веществ на примере экстракта прополиса; в таблице 1 - показатели хемилюминесценции в модельной системе, генерирующей АФК при добавлении препаратов; в таблице 2 - показатели хемилюминесценции в модельной системе ПОЛ при добавлении препаратов.
Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.
Лутрол F-127 (LutrolF-127), BASF (Германия) 9003-11-6, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.
Кремофор RH-40 BASF (Германия) П №013635/01-2002. Cremophor® RH-40 - оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40». Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.
Глицерин придает суппозиторной основе оптимальную вязкость, структурно-механические свойства, для повышения пластичности используется как пластификатор.
Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с кверцетином и 5-АСК повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.
Кверцетин (НТК «ДИАЭМ» каталожный номер: SKve; партия: 20101005, Россия) - флавонол, обладающий противоотечным, спазмолитическим, антигистаминным, противовоспалительным действием, антиоксидант, диуретик. Кверцетин входит в группу «витамин Р». Почти нерастворим в воде, а раствор в этаноле является очень горьким, поэтому актуальной является разработка суппозиториев.
5-аминосалициловая кислота (ТУ 6-09-07-691-76) (5-АСА, 5-АСК, Месакол, Месалазин, Пентаса, Салазопиридазин, Салозинал, Салофальк, Самезил, Свечи с салазопиридазином, Тидокол). Месалазин - противовоспалительное средство. Применяется для лечения НЯК и БК любой локализации, хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).
В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин, 5% спиртовой экстракт прополиса и глицерин при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны, лечебный эффект действующих веществ проявляется через 5 минут после введения; полное растворение через 15 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в колопроктологии. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ 5-АСК, кверцетина и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства 5-АСК, кверцетина в сочетании с экстрактом прополиса повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению: антиоксидантного, противоотечного, антигистаминного, спазмолитического, противовоспалительного, регенерирующего и антибактериального выраженного и пролонгированного действия, обеспечивает равномерное высвобождение действующих веществ. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».
Предлагаемые суппозитории с 5-АСК, кверцетином и 5% спиртовым экстрактом прополиса в настоящее время являются единственным оригинальным средством, аналогичным известным препаратам зарубежных фирм-производителей, таких как Месакол; Месалазин; Пентаса; Салазопиридазин; Салозинал; Салофальк; Самезил; Свечи с салазопиридазином; Тидокол и др.
Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,66; кремофор RH-40 1,33.
В химическом стакане расплавляют лутрол F127, глицерин и кремофор RH-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. 5-аминосалициловую кислоту, предварительно измельченную, и кверцетин вводят суспензионным способом, экстракт прополиса спиртовой 5% вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Имеют выраженное пролонгированное действие за счет оптимального состава основы, то есть действующие вещества 5-аминосалициловая кислота, кверцетин и экстракт прополиса попадают в организм сразу, и затем удерживаются на слизистой поверхности кишечника на протяжении определенного промежутка времени, обеспечивают длительное действие лекарств при ректальном введении больным. Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.
Пример 2. Состав на 1 суппозиторий массой, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 1,0; кремофор RH-40 0,9.
Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.
Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,2; кремофор RH-40 1,5.
Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм, ломаются, медленно растворяются, время растворения до 60 минут.
Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.
Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат.Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».
Нами было исследовано влияние на процессы свободнорадикального окисления (СРО) следующих лекарственных препаратов: салофальк (суппозитории), суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин, 5-АСК, экстракт прополиса. Исследуемые препараты в дозировках, сопоставимых с терапевтической, добавлялись в модельные системы, в которых инициировалось образование активных форм кислорода (АФК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ). В качестве контроля использовали исходные модельные системы без добавления препаратов. Антиокислительная активность (АОА) определялась по степени угнетения хемилюминесценции (ХЛ), в присутствии исследуемых веществ, и пересчитывалось в %% от контроля.
В модельной системе, где генерировались АФК, при конечной концентрации 1 мг/мл, исследуемые вещества достоверно угнетали показатели ХЛ (Таблица 1). Наибольший АО эффект, в данной системе, проявили суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин и 5-АСК, которые снижали светосумму свечения на 99%, что сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, используемого в качестве препарата сравнения. Суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ на 93%. Контроль был принят за 100%.
Для оценки действия на процессы ПОЛ, исследуемые препараты добавляли к липидам куриного желтка, сходным по составу с липидами крови (Таблица 2). В модельной системе липосом, препараты в концентрации 1 мг/мл, проявили себя следующим образом: суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ в данной модельной системе на 77%, суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин снизили светосумму свечения на 93%, а отдельно исследуемые препараты кверцетин, экстракт прополиса и 5-АСК снижали показатели ХЛ на 98%, что также сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, который снизил показатели свечения на 94%. Контроль также был принят за 100%.
Таким образом, методом регистрации хемилюминесценции модельных систем, в которых протекают реакции свободнорадикального окисления - генерация АФК и ПОЛ - была оценена АОА суппозиториев салофальк, суппозиториев, содержащих 5-АСК, 5% спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препаратов кверцетин, 5-АСК и экстракт прополиса. Впервые было выявлено, что изученные нами лекарственные препараты обладают антиоксидантными свойствами и могут быть рекомендованы для профилактики и коррекции процессов СРО.
Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой в колопроктологии.
РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ, КВЕРЦЕТИНОМ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА
Средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, отличающееся тем, что в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5%-ный спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:
Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства на основе экстракта семян Лотоса орехоносного (Nelumbo nucifera), обладающего иммунотропной и антиоксидантной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики возникновения острого послеоперационного панкреатита. Для этого на фоне базисной терапии вводят 0,002 г даларгина внутривенно струйно и антиоксидант - тиоктовую кислоту в зависимости от «степени риска» развития осложнения, определяемого областью вмешательства при операциях на органах брюшной полости.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Разогретым дистальным торцом световода полупроводникового лазера контактным способом в постоянном режиме выполнялось рассечение сращений между латеральной и медиальной стенкой полости носа.
Изобретение относится к новому химически стабильному антиоксидантному соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где антиоксидантное соединение представляет собой митохинон, выбранный из: 10-(6"-убихинонил)пропилтрифенилфосфония, 10-(6"-убихинонил)пентилтрифенилфосфония, 10-(6"-убихинонил)децилтрифенилфосфония и 10-(6"-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфония, имеющий общую формулу I: или его хинольную форму, где R 1, R2 и R3 представляют собой СН 3, атом С в (С)n является насыщенным и n означает 3, 5, 10 или 15, Z означает анионный компонент, который выбирают из группы, состоящей из метансульфоната и этансульфоната.
Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CH2 или O; R1 является галогеном, гидроксилом, C1-4алкилом, C1-4алкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя R1 могут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH2-O- (a-1) или -O-CH2-СН2-O- (a-2); R2 является водородом или C1-4алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, C1-6алкилом, C1-4алкилоксиC1-6алкилом или фенилC1-4алкилом; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2) где X1 является CH2 или CHOH; и X2 является CH2, O или NR6; R5 является водородом, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкилокси; R6 является водородом, C1-4алкилом, C1-4алкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не является или его фармацевтически приемлемой солью.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей. Применяют маломинерализованную гидрокарбонатную натриевую минеральную воду «Абалахская» (АМВ) со слабощелочной реакцией водной среды.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композиционный энтеросорбент на основе кремниевого полимера, выбранного из группы, содержащей ксерогель метилкремниевой кислоты или гидрогель метилкремниевой кислоты, отличающийся тем, что содержит хотя бы один компонент, выбранный из группы: лактулоза, инулин, лигнин, фруктоолигосахариды, альгиновая кислота в виде фармацевтически приемлемых солей, хитозан, пектин, камедь, бета-глюкан в количестве от 0,1 до 10 ч.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению пробиотиков в производстве лекарственного средства или лечебной питательной композиции для долговременной профилактики диареи у детей грудного возраста.
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения заболеваний различной этиологии и травм различных органов. Предварительно при электропунктурном обследовании определяют общий потенциал тела пациента и потенциала в точке, расположенной на поверхности тела на минимальном расстоянии от органа, требующего лечения, либо в его ближайшей проекционной зоне Захарьина-Геда на коже.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиоксидантной активностью, содержащему в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин и 5 спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство обладает выраженным антиоксидантным действием и рекомендовано для коррекции процессов свободнорадикального окисления. 1 ил., 2 табл., 2 пр.
